[發明專利]二甲雙胍在制備治療嗜鉻細胞瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710793294.1
• 申請日: 2017-09-05
• 公開（公告）號: CN107468679A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 王衛慶;寧光;李敏;蘇颋為
• 申請（專利權）人: 上海市內分泌代謝病研究所;上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61P35/00
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司31227
• 代理人: 曹莉

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體涉及一種二甲雙胍在制備治療嗜鉻細胞瘤藥物中的應用。

背景技術

嗜鉻細胞瘤(Pheochromocytoma，PHEO)是一種起源于神經外胚層嗜鉻組織的神經內分泌腫瘤，主要合成和分泌大量兒茶酚胺，引起高血壓、頭痛、心悸等一系列臨床癥候群，并可損害心、腦、腎等重要臟器的功能。腫瘤位于腎上腺稱為嗜鉻細胞瘤，位于腎上腺外則稱為副神經節瘤。目前，在治療上，手術切除仍然是根治腎上腺嗜鉻細胞瘤的主要方法，腎上腺嗜鉻細胞瘤切除術后，大約90％以上的患者能夠獲得5年無病生存。然而，由于目前仍缺乏有效手段鑒別嗜鉻細胞瘤的良惡性程度，而轉移性腎上腺嗜鉻細胞瘤患者的預后非常差，5年生存率低于35％。因此，其臨床治療仍是臨床面臨的一項重大挑戰。

二甲雙胍(Metformin)是使用最廣泛的口服降血糖藥之一，近年來，由于其人群數據分析結果發現，二甲雙胍對糖尿病患者的腫瘤發生風險及腫瘤相關死亡率均有明顯抑制作用，因此，二甲雙胍的抗腫瘤效應受到越來越多的關注，無論是在動物模型、體外研究，還是臨床試驗，都有大量證據提示二甲雙胍的抗腫瘤作用；它的抗腫瘤作用可能與其降低糖尿病患者血糖水平、提高胰島素的敏感性而起到抗腫瘤作用相關。

作為一線降糖藥物，二甲雙胍抗腫瘤作用的深入研究將為大量具有癌癥高風險的糖尿病患者帶來福音。但隨之帶來的問題是二甲雙胍的抗腫瘤作用能否用于非糖尿病患者的癌癥預防和輔助治療，目前的研究資料仍不足以下定論。

而在腫瘤研究領域，二甲雙胍的抗腫瘤機制，也一直是個很大的謎題。2006年發表于Cancer Research雜志上的研究發現，二甲雙胍可以激活乳腺癌MCF-7細胞中的AMPK信號通路。采用小RNA(siRNA)干擾內源性AMPK的表達后，二甲雙胍抑制細胞增殖的能力，則被顯著逆轉(Zakikhani M，Dowling R，Fantus IG，Sonenberg N，Pollak M.Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells.Cancer Res.2006；66(21)：10269-10273.)。而這一觀點，則被2006年發表于Oncogene雜志上的研究論文所糾正。該研究發現，在前列腺癌細胞中，二甲雙胍的抗腫瘤效應，包括抑制增殖、促使細胞周期阻滯等，并不依賴于AMPK信號通路(Ben Sahra I，Laurent K，Loubat A，et al.The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level.Oncogene.2008；27(25)：3576-3586.)。也就是說，二甲雙胍的作用效果和分子機制存在組織或細胞特異性。由此，在腫瘤研究領域，亦揭開了二甲雙胍抗腫瘤機制研究的大幕。

發明內容

本發明的目的在于提供二甲雙胍的新用途，具體提供一種二甲雙胍在制備治療嗜鉻細胞瘤藥物中的應用。

本發明目的是通過以下技術方案來實現的。

本發明涉及一種二甲雙胍在制備治療嗜鉻細胞瘤的藥物中的用途。

優選的，所述藥物為抑制腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞株生長的藥物。

優選的，所述抑制腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞株生長包括抑制腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞的增殖。

優選的，所述抑制腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞株生長包括抑制腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞周期進展。

優選的，所述抑制腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞株生長包括促進腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞的凋亡。

優選的，二甲雙胍抑制腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞株生長具有濃度依賴效應和時間依賴效應。

優選的，二甲雙胍通過下調細胞周期蛋白Ccna2、Ccnb2的表達，抑制腎上腺嗜鉻細胞瘤的生長。

優選的，二甲雙胍通過同時激活AMPK信號通路、抑制mTOR、ERK1/2信號通路，抑制腎上腺嗜鉻細胞瘤的生長。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：