[發(fā)明專利]靶向抗腫瘤藥物系統(tǒng)及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710791984.3
• 申請(qǐng)日: 2017-09-05
• 公開（公告）號(hào): CN107715114B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙平;孫翔玉;付波;林慧超;柳敏超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K45/06;A61K41/00;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 佛山幫專知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44387
• 代理人: 胡麗琴

本發(fā)明提供一種靶向抗腫瘤藥物系統(tǒng)及其制備方法，所述靶向抗腫瘤藥物系統(tǒng)包括核酸適體載體與固載在核酸適體載體上的抗腫瘤藥物；所述抗腫瘤藥物為蒽環(huán)類抗生素和卟啉；所述核酸適體載體為經(jīng)過退火處理的核酸適體。本發(fā)明提供的靶向抗腫瘤藥物系統(tǒng)及其制備方法，旨在基于核酸適體的導(dǎo)向作用和高選擇性作用，靶向負(fù)載雙重抗腫瘤藥物，實(shí)現(xiàn)運(yùn)用化學(xué)療法和光動(dòng)力療法聯(lián)合使用，達(dá)到雙重抑制腫瘤增殖的目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于靶向給藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種靶向抗腫瘤藥物系統(tǒng)及其制備方法，特別是涉及基于核酸適體靶向固載雙重抗腫瘤藥物的藥物系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)

道諾霉素是第一代蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，用于各種類型的急性白血病(包括粒細(xì)胞性、淋巴細(xì)胞性和單核細(xì)胞性以及粒-單核細(xì)胞性)、紅白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤，也可用于神經(jīng)母細(xì)胞病、尤因肉瘤和腎母細(xì)胞瘤等。但是可以引起脫發(fā)、骨髓抑制和心臟毒性等毒副反應(yīng)。目前市售的道諾霉素制劑無法區(qū)分正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，缺少靶向性，導(dǎo)致其在治療中對(duì)正常細(xì)胞有極大的損害。病人在化療后要忍受藥物的各種副反應(yīng)，其中心臟毒性是不可逆的。

光動(dòng)力療法是二十世紀(jì)80年代新發(fā)展起來的一種腫瘤治療方法，通過光敏藥物(光敏劑)進(jìn)入體內(nèi)，富集與病灶后，在匹配吸收波長(zhǎng)的激光作用下，生產(chǎn)活性很強(qiáng)的單線態(tài)氧，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡。光動(dòng)力療法對(duì)靶組織及損傷程度具有選擇性，可減少對(duì)正常組織的損失，用于臨床腫瘤的輔助治療，可有效提高傳統(tǒng)治療方法的療效。卟啉是常用的光敏劑，經(jīng)過紫外光照射一定時(shí)間，會(huì)產(chǎn)生活性氧從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

將光動(dòng)力療法與傳統(tǒng)療法進(jìn)行結(jié)合具有顯著協(xié)同增效的抗腫瘤作用，越來越多的研究顯示納米系統(tǒng)或納米載體在聯(lián)合治療手段方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。隨著近年來對(duì)核酸的深入科學(xué)研究，作為生物材料，核酸已展現(xiàn)了諸多優(yōu)勢(shì)，具體包括核酸的生物可降解性、生物相容性好、高穩(wěn)定性、易修飾性和便于分子工程等等。具體對(duì)于核酸適體來說，其生物安全性已經(jīng)隨著2004年美國(guó)FDA對(duì)第一個(gè)核酸適體類藥物的審批而得到了廣泛認(rèn)可。核酸適體是一段寡聚核苷酸，通過配體指數(shù)富集的系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)(Systematic evolution ofligands by exponential enrichment，SELEX)篩選得到。核酸適體具有易篩選、易合成、易儲(chǔ)存、易修飾、高親和力、高生物相容性和生物可降解性等優(yōu)點(diǎn)，并能高效、特異性地與靶分子結(jié)合。另外，很多報(bào)道已顯示，大量的核酸適體具有能被靶細(xì)胞內(nèi)吞的作用。這些優(yōu)點(diǎn)使得核酸適體在醫(yī)學(xué)診斷治療、藥物分子設(shè)計(jì)等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種靶向抗腫瘤藥物系統(tǒng)及其制備方法，旨在基于核酸適體的導(dǎo)向作用和高選擇性作用，靶向負(fù)載雙重抗腫瘤藥物，實(shí)現(xiàn)運(yùn)用化學(xué)療法和光動(dòng)力療法聯(lián)合使用，達(dá)到雙重抑制腫瘤增殖的目的。

為解決上述問題，一方面，本發(fā)明在于提供一種靶向抗腫瘤藥物系統(tǒng)，包括核酸適體載體與固載在核酸適體載體上的抗腫瘤藥物；所述抗腫瘤藥物為蒽環(huán)類抗生素和卟啉；所述核酸適體載體為經(jīng)過退火處理的核酸適體。

進(jìn)一步地，所述蒽環(huán)類抗生素為阿霉素、道諾霉素、伊達(dá)比星、米托蒽醌或表阿霉素。

進(jìn)一步地，所述卟啉為TMPYP、原卟啉、血卟啉或血卟啉單甲醚。

進(jìn)一步地，所述核酸適體為APS8。

進(jìn)一步地，所述核酸適體載體的一部分經(jīng)退火后形成具有空間構(gòu)型的G-四連體結(jié)構(gòu)的AS1411，另一部分是含有多個(gè)G-C結(jié)構(gòu)的雙鏈DNA。

另一方面，本發(fā)明在于提供一種靶向抗腫瘤藥物系統(tǒng)的制備方法，具體包括如下步驟：

步驟1：核酸適體的退火處理：核酸適體用無核酸酶水溶解后，用等體積的退火液進(jìn)行退火處理，降至室溫后形成一部分具有空間構(gòu)型的G-四連體結(jié)構(gòu)的AS1411而另一部分含有多個(gè)G-C結(jié)構(gòu)的雙鏈DNA的核酸適體載體；