[發明專利]一種提高堆密度、流動性和制備不聚結阿奇霉素的結晶方法

有效

• 申請號: 201710791053.3
• 申請日: 2017-09-05
• 公開（公告）號: CN107739396B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 龔俊波;吳送姑;杜世超;侯寶紅;陳明洋;許史杰;張得江
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H1/06
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

本發明涉及一種提高堆密度、流動性和制備不聚結阿奇霉素的結晶方法，將的阿奇霉素和酯類有機溶劑加熱40～90℃溶解后，以30～60℃/h的降溫速度快速降溫達到飽和，出晶前加入阿奇霉素晶種，養晶，然后以5℃/h～25℃/h降溫速度緩慢降溫到結晶終點溫度，過濾懸浮液，干燥后得到阿奇霉素晶體產品。制備的產品的流動性和堆密度明顯優于目前工業生產中采用的丙酮溶解通過加水溶析得到的產品的流動性和堆密度。產品堆密度高達到0.59g/mL～0.65g/mL；產品流動性比較好，休止角可以小于34°；產品純度高達到99.6％。而且本發明的結晶方法是單一溶劑的常規冷卻結晶，工藝簡單，容易實現工業化生產。

技術領域

本發明屬于化學工程醫藥技術領域，具體涉及一種提高堆密度、流動性和制備不聚結阿奇霉素的結晶方法

背景技術

阿奇霉素(9-脫氧-9α-氮雜-9α-甲基-9α-紅霉素A)是第三代大環內酯類抗生素?；瘜W結構式為：

阿奇霉素通過阻礙細菌轉肽過程，抑制細菌蛋白質合成而殺滅細菌。對革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、衣原體、支原體等均有較強抗菌作用，對呼吸道感染療效顯著。阿奇霉素生物利用度高、體內抗菌活性強，組織滲透性強、療效顯著、安全性及受耐性好。美國專利US4517359和US4474768描述和保護了阿奇霉素。

人體藥動學表明，阿奇霉素生物半衰期非常長，具有很好的臨床使用價值。阿奇霉素主要有片劑和注射劑，考慮用藥方便性，片劑的適用性更好。而片劑對產品的粒度，堆密度和流動性的要求較高，阿奇霉素產品的這些粉體性能受精制和結晶方法影響很大。阿奇霉素的精制結晶方法國內外報道較少，US0082527報道的用甲醇和水或丙酮和水常規方法精制；CN1304407C報道了吸附洗脫減壓蒸餾和溶析的精制方法純化阿奇霉素；CN104262429報道了通過萃取和酸堿中和反應純化阿奇霉素；CN105001283B報道了通過乙醇和水結晶后再用丙酮和水重結晶的精制阿奇霉素的方法。這些精制方法要么是通過高溫溶解后加反溶劑溶析，要么是洗脫蒸發或者萃取酸堿中和反應，都是經過了多步繁瑣的工藝過程，而且用了多種溶劑，最終需要反應物的分離和混合溶劑的回收，這將會導致回收裝置、能源消耗和生產成本的增加，而且非常不利于綠色環保。

雖然這些精制方法可以純化阿奇霉素，通過實驗室重復這些精制方法發現產品在顯微鏡下觀察聚結非常嚴重，基本上沒有單個的晶體，都是聚結體；產品粉體的流動性非常不好，休止角大于40°；產品的堆密度很差，堆密度小于0.55g/mL。這些可能會導致后續出現與輔料混不均勻，不利于壓片工藝。產品嚴重聚結導致溶劑包藏，不利于過濾和干燥。目前工業上阿奇霉素的制備精制工藝是通過丙酮溶解然后加水溶析得到阿奇霉素。這種方法制得的產品由于存在很嚴重的聚結現象，導致堆密小，流動性不好，堆密度在0.42g/mL～0.54g/mL，表征流動性的休止角一般大于42°。

為了控制和提高阿奇霉素的產品質量，開發一種工藝簡單，只用單一溶劑就能制備流動性好，堆密度高和不聚結的阿奇霉素產品的結晶方法是具有非常重大的意義。

發明內容

為解決上述技術之不足，本發明的目的是提供一種提高堆密度、流動性和制備不聚結阿奇霉素的結晶方法，所制備的阿奇霉素結晶產品為白色晶體，純度高，產品形貌為一端有尖頭的菱柱狀，晶體不聚結為單一分散的顆粒；采用單一溶劑的冷卻結晶方法，避免了多種溶劑的混合與分離，結晶工藝簡單，是一種降低生產成本與提高產品質量的結晶精制方法。由于產品顆粒單一分散，粒度大小分布均勻，非常容易過濾，過濾后產品分散，固體表面吸附和殘留的溶劑很少，很容易干燥，干燥后的產品流動性非常好，很容易與輔料混合均勻。

本發明的技術方案如下：

一種提高堆密度、流動性和制備不聚結阿奇霉素的結晶方法，將阿奇霉素和酯類有機溶劑加熱溶解后，以30～60℃/h的降溫速度快速降溫達到飽和，出晶前加入阿奇霉素晶種，養晶，然后再以5℃/h～25℃/h降溫速度緩慢降溫到結晶終點溫度，過濾懸浮液，干燥后得到阿奇霉素晶體產品。