[發(fā)明專利]伊班膦酸鈉的用途及粉霧劑和制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710786546.8
• 申請日: 2017-09-04
• 公開（公告）號: CN107441101A
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳燃;陸泉;栗波;褚夢思
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州旦承醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/663
• 分類號: A61K31/663;A61K9/72;A61K47/26;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 杭州知通專利代理事務(wù)所(普通合伙)33221
• 代理人: 姚宇吉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制劑學(xué)領(lǐng)域，涉及用于吸入給藥的伊班膦酸鈉、其制備方法和用途。

背景技術(shù)

伊班膦酸鈉(Ibandronate sodium，IBA),其化學(xué)名稱為1-羥基-3-(甲基戊基胺)-丙烷-1,1-雙膦酸鈉，分子式為C9H22NO7P2·Na，分子量為341.21；常用含1個分子水的，分子式為C9H22NNaO7P2·H2O，分子量為359.23，是一種第三代的雙膦酸鹽藥物骨吸收抑制劑。2003年美國FDA批準(zhǔn)用于婦女停經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治，在美國市場的商品名為BONIVA，中文名是邦羅力，有口服片劑和靜脈注射液2種劑型。臨床劑量是口服約150mg/片/月，靜脈注射是3mg/3個月。伊班膦酸鈉片的平均絕對口服生物利用度大約為0.6％，通過與骨骼羥基磷灰石結(jié)合而抑制破骨活性、骨質(zhì)的再吸收及降解。伊班膦酸鈉的副作用較多，包括可引起上消化道紊亂，表現(xiàn)為吞咽困難、食道炎、食道或胃潰瘍，還可以引起腹瀉、腹痛、惡心、便秘等，其他如低鈣血癥、礦物質(zhì)代謝障礙、流感樣綜合征、頭痛、頭暈、皮疹、關(guān)節(jié)痛、下頜骨壞死等。

慢性阻塞性肺疾病(簡稱“慢阻肺”或“COPD”)，是以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性肺部疾病，臨床上常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，通常呈現(xiàn)出進(jìn)行性進(jìn)展的特點(diǎn)，包括了絕大部分慢性支氣管炎和肺氣腫。隨著疾病發(fā)展，導(dǎo)致氣道重構(gòu)，最終發(fā)展為不可逆性氣流阻塞，或與哮喘重疊共存發(fā)生。哮喘(全稱：支氣管哮喘)是一種慢性呼吸道疾患,一般是由氣道炎癥引起的氣流受限分為急性支氣管狹窄，導(dǎo)致喘鳴、胸悶、呼吸困難、咳嗽的反復(fù)發(fā)作。慢阻肺和哮喘在全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅著公眾的健康。目前全球已有2.1億慢阻肺患者和約3億哮喘患者。慢阻肺和哮喘患者在中國分別達(dá)到4000萬人和3000萬人。由鐘南山院士主持的一項流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，目前中國慢阻肺的總體患病率為8.2％，其中男性患病率為12.4％，女性患病率為5.1％。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，在社會環(huán)境和治療延誤的影響下，慢阻肺將是人類喪失工作能力的主要病因之一。慢阻肺在全球疾病死亡原因中，僅次于心臟病、腦血管病和急性肺部感染，與艾滋病一起并列第4位。且死亡率正在逐年增加，因慢阻肺死亡的人數(shù)在2004年就達(dá)到300萬。

慢阻肺和哮喘由于需要終生每天用藥和定期備藥，素有醫(yī)藥費(fèi)用高的特點(diǎn)。支氣管舒張劑是慢阻肺和哮喘治療的首選藥物。目前中國市場估計是100億元。預(yù)計保持約20％的年增長率。抗膽堿能制劑(包括噻托溴銨Tiotropium Bromide等)和β2-受體激動劑(包括沙丁胺醇Salbutamol、沙美特羅Salmeterol等)是目前所有年齡慢阻肺的首選支氣管舒張劑(2017年版慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預(yù)防全球策略，GOLD2017)。與增加某一種支氣管舒張劑的劑量相比，聯(lián)合使用不同的支氣管舒張劑可以提高藥效和減少相應(yīng)的副作用。吸入糖皮質(zhì)激素是哮喘和慢阻肺最常用的抗炎藥物。哮喘比慢阻肺對支氣管舒張劑(支氣管擴(kuò)張劑)和吸入糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)更為明顯。哮喘和慢阻肺的炎癥機(jī)理上存在本質(zhì)差異：嗜酸性粒細(xì)胞是哮喘主要的氣道炎癥細(xì)胞，而在慢阻肺則主要的氣道炎癥細(xì)胞是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，這是糖皮質(zhì)激素的抗炎藥效對于哮喘明顯而對于慢阻肺則不明顯的原因。GOLD2017推薦重度和極重度慢阻肺患者聯(lián)合使用長效支氣管舒張劑和吸入糖皮質(zhì)激素，但不主張輕度和中度慢阻肺患者吸入糖皮質(zhì)激素，也不主張任何程度的慢阻肺患者單獨(dú)吸入糖皮質(zhì)激素治療，原因是不僅對癥狀改善不明顯，反而有誘發(fā)肺炎的風(fēng)險。因此，慢阻肺治療領(lǐng)域目前缺乏能有效改善病理狀況的抗炎藥物。慢阻肺的根源是炎癥，患者癥狀的嚴(yán)重程度主要還是受到炎癥病理因素的影響，并不一定總是和氣流受限的程度相關(guān)，吸入支氣管舒張劑能緩解氣流阻塞癥狀，但并不能取代抗炎藥物的作用。同時，患者需要長期用藥，藥物的低副作用對于改善患者生活質(zhì)量也非常重要。發(fā)展療效好、副作用低的抗炎藥物，從根本上改善患者肺部的病理狀況，是慢阻肺治療的重要發(fā)展方向，具有很大的發(fā)展空間。

目前伊班膦酸鈉沒有用于與骨質(zhì)不相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病治療應(yīng)用的研究報道，伊班膦酸鈉也沒有吸入劑型如粉霧劑或者霧化液滴的研究報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)的至少一個不足，提供伊班膦酸鈉新的治療用途及新的劑型，通過粉霧劑或霧化液滴的方式，將伊班膦酸鈉直接輸送沉積在呼吸道發(fā)揮支氣管舒張和抗炎抗肺氣腫功效。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的發(fā)明人做了大量研究和實踐工作，具體的本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：