[發(fā)明專利]一種含氟多取代吡咯烷衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710784877.8
• 申請日: 2017-09-04
• 公開（公告）號: CN107540667B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 夏曉峰;王大偉
• 申請（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;C07D207/48
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本發(fā)明公開了一種含氟多取代吡咯烷衍生物的制備方法，該化合物具有如(I)所示的結(jié)構(gòu)，制備方法是在惰性氣體環(huán)境中，將對甲苯磺酰胺取代的1,6?烯炔1和含氟碘代烷烴、銅催化劑、還原劑、活化劑、溶劑加入到反應(yīng)器中，在40?50℃下反應(yīng)12?24小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶或柱層析得到吡咯烷衍生物2。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物分子或中間體的制備方法，具體是一種含氟多取代吡咯烷衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

吡咯烷衍生物廣泛應(yīng)用于生物、農(nóng)藥、醫(yī)藥等研究領(lǐng)域，是合成喹諾酮類抗菌藥物、降血壓藥物、降糖藥物及抗腫瘤藥物的關(guān)鍵中間體。關(guān)于其骨架的合成一直是藥物合成和有機(jī)合成的熱點(diǎn)之一。傳統(tǒng)多取代的吡咯烷的合成方法存在合成步驟多，產(chǎn)率低，成本高等問題。在藥物分子中引入含氟切塊，可以顯著改進(jìn)有機(jī)化合物分子的脂溶性、代謝穩(wěn)定性和生物藥效率(Biomedicinal Aspects of Fluorine Chemistry；R.Filler,Y.Kobayashi,Ed.；Elsevier:Amsterdam,1982)。到目前為止，關(guān)于含氟吡咯烷的合成方法報(bào)道的很少(Y.-Q.Wang,Y.-T.He,L.-L.Zhang,X.-X.Wu,X.-Y.Liu and Y.-M.Liang,Org.Lett.,2015,17,4280)。因此，含氟多取代吡咯烷化合物的合成方法值得進(jìn)一步深入研究。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在缺陷以及含氟吡咯烷合成方法報(bào)道有限，本發(fā)明的目的在于提供一種含氟多取代吡咯烷衍生物的制備方法，能夠縮短合成路線，豐富吡咯烷化合物的結(jié)構(gòu)多樣性。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

含氟多取代吡咯烷衍生物的制備方法，以對甲苯磺酰胺取代的1,6-烯炔1和含氟碘代烷烴為反應(yīng)底物，廉價(jià)的銅鹽為催化劑，鋅粉為還原劑，乙酸為鋅粉活化劑，制備得到含氟多取代吡咯烷衍生物；反應(yīng)方程式如下：

其中，R₁為H,C1-C8的烷基；R₂為H,C1-C8的烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、吡啶；R₃為C1-C8的含氟取代的烷基。

具體操作步驟如下：

在惰性氣體環(huán)境中，將對甲苯磺酰胺取代的1,6-烯炔1和含氟碘代烷烴、銅催化劑、還原劑、活化劑、溶劑加入到反應(yīng)器中，在40-50℃下反應(yīng)12-24小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶或柱層析得到吡咯烷衍生物2。

以上所述惰性氣體為氬氣或氮?dú)猓?/p>

銅催化劑為溴化銅、氯化銅、溴化亞銅、氯化亞銅中的一種；

還原劑為鋅粉，活化劑為乙酸；

溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一種；

反應(yīng)溫度為40-50℃；反應(yīng)時(shí)間為12-24小時(shí)。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1)催化劑和還原劑廉價(jià)易得；

2)反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)操作簡單。

具體實(shí)施方案：

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。

實(shí)施例一：

(E)-4-benzylidene-3-methyl-3-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoropentyl)-1-tosylpyrrolidine的制備方法，其合成路線如下：

實(shí)施例一：