[發明專利]基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710782790.7
• 申請日: 2017-09-03
• 公開（公告）號: CN107596380B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發明（設計）人: 蔣濤;王志瑩;池彥偉;王鑫;董文佩;辛鵬洋;孫文欠;陳長坡;毛龍飛
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/59;A61K47/69;A61K9/107;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

1.基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥的制備方法，其特征在于其結構式如下：

其中mPEG的分子量為5000，m與n的比值為1:1-8；基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥的數均分子量為8000-15000，該喜樹堿前藥中含有還原敏感性的二硫鍵基團，在還原性條件下二硫鍵斷裂，巰基進攻碳酸酯鍵形成五元環狀內酯進而喜樹堿從喜樹堿前藥中釋放出來；

所述基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥的具體制備過程為：首先將5-炔丙氧基-三亞甲基碳酸酯PTMC與聚乙二醇單甲醚mPEG開環聚合制得高分子載體mPEG-b-PPTMC；其次將2,2-二羥乙基二硫化物的羥基疊氮化制備疊氮乙基羥乙基二硫化物，所得疊氮乙基羥乙基二硫化物通過碳酸酯鍵與喜樹堿鍵合制得還原敏感性的喜樹堿疊氮化物N₃-SS-CPT；最后將喜樹堿疊氮化物N₃-SS-CPT與高分子載體mPEG-b-PPTMC通過click反應制得基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥(mPEG-b-PPTMC)-g-SS-CPT。

2.根據權利要求1所述的基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)高分子載體mPEG-b-PPTMC的制備，以聚乙二醇單甲醚mPEG為大分子引發劑，以辛酸亞錫為催化劑，5-炔丙氧基-三亞甲基碳酸酯PTMC本體開環聚合制得高分子載體mPEG-b-PPTMC，其結構式為：

(2)喜樹堿疊氮化物N₃-SS-CPT的制備，2,2-二羥乙基二硫化物在三乙胺存在下與甲烷磺酰氯反應所得化合物與疊氮鈉反應制備出疊氮乙基羥乙基二硫化物，喜樹堿在DMAP存在下與對硝基苯基氯甲酸酯反應所得疊氮乙基羥乙基二硫化物與疊氮乙基羥乙基二硫化物反應制得喜樹堿疊氮化物N₃-SS-CPT，其結構式為：

(3)基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥(mPEG-b-PPTMC)-g-SS-CPT的制備，以溴化亞銅為催化劑，高分子載體mPEG-b-PPTMC與喜樹堿疊氮化物N₃-SS-CPT發生click反應，所得粗產品依次用DMF、水透析，最后凍干得到目標前藥(mPEG-b-PPTMC)-g-SS-CPT。

3.根據權利要求1或2所述的方法制得的基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥在制備刺激響應性及靶向性抗癌藥物中的應用。

4.根據權利要求3所述的基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥在制備刺激響應性及靶向性抗癌藥物中的應用，其特征在于具體過程為：所述基于聚乙二醇-聚碳酸酯的還原敏感性喜樹堿前藥(mPEG-b-PPTMC)-g-SS-CPT在水溶液中自組裝形成前藥膠束，疏水性藥物喜樹堿與聚碳酸酯形成膠束的核，親水性PEG鏈段形成膠束的外殼起到穩定膠束的作用，喜樹堿通過還原敏感的二硫鍵與碳酸酯相連，在還原性條件下發生斷裂從而釋放出前藥膠束核中的抗癌藥物喜樹堿。