[發(fā)明專利]一種替比培南酯及其中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710764108.1
• 申請日: 2017-08-30
• 公開（公告）號: CN107501268B
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝菊沖;石岳崚;楊偉強;陶敏杰;汪祝勝;王玲燕;徐丹萍;盛秀東
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江海翔川南藥業(yè)有限公司;浙江海翔藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京信諾創(chuàng)成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11728
• 代理人: 尹吉偉

本發(fā)明提供了一種替比培南酯的制備方法，采用以MAP(化合物2)和TAT(化合物3)為起始原料的三步法合成路線，其特征在于，在第一步中，由MAP和TAT制備替比培南酯的中間體化合物4的反應(yīng)溫度為?4～5℃。與現(xiàn)有技術(shù)中使用該三步法合成路線的制備方法相比，該步驟避免采用超低溫的反應(yīng)溫度，從而使反應(yīng)條件更加溫和，容易實現(xiàn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)，并且各步驟反應(yīng)的收率以及反應(yīng)產(chǎn)物的純度都得到了提高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替比培南酯的制備方法。

背景技術(shù)

替比培南酯(Tebipenempivoxil，或譯為泰比培南酯)作為碳青霉烯類抗生素的新成員，對革蘭陽性、陰性菌均具有較強抗菌活性，對金黃色釀膿葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌屬及粘膜炎莫拉菌(布蘭漢球菌屬)敏感，對青霉素敏感的耐藥肺炎鏈球菌與流感嗜血菌的療效較好。替比培南酯顆粒劑，是世界上第一個口服給藥的碳青霉烯類抗生素，具有臨床用藥的順應(yīng)性強、抑菌濃度低、不易導(dǎo)致細菌耐藥性的出現(xiàn)、副作用小、用藥安全性高等優(yōu)點，可用于兒科病人耳、鼻、喉與上呼吸道感染的治療，包括持續(xù)性中耳炎和細菌性肺炎等。

目前已知的替比培南酯的合成路線之一為：

其中PNB為Ph為苯基。

現(xiàn)有技術(shù)中對上述合成方法的各個步驟的具體反應(yīng)條件提供了多種可能。例如，Takeshi Isoda等人(Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters forthe Development of Oral Carbapenem，L-084(用于開發(fā)口服碳青霉烯L-084(即、替比培南酯)的酯前藥的合成和藥代動力學(xué)研究)，日本抗生素雜志J.Antibiot.59(4):241–247，2006)報道的替比培南酯合成方法中，進行縮合反應(yīng)時反應(yīng)溫度為-20℃，條件苛刻；酯化反應(yīng)通過乙酸乙酯提取，無水硫酸鎂脫水后上硅膠柱，溶劑量很大，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

彭東明等人(泰比培南酯的合成研究，中國抗生素雜志，2013，38(1)：41-43)報道的替比培南合成方法中，進行縮合反應(yīng)時反應(yīng)溫度為-30℃～-20℃，條件苛刻；氫化反應(yīng)選用四氫呋喃、水體系，在此體系中鈀碳與酸絡(luò)合現(xiàn)象嚴(yán)重，所得產(chǎn)物顏色呈黑色、純度低；酯化反應(yīng)通過乙酸乙酯提取，無水硫酸鎂脫水，丙酮、異丙醚結(jié)晶，所得產(chǎn)物的二個單一雜質(zhì)為0.2％、0.3％，無法達到小于0.1％的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

中國專利申請CN106083858A報道了一種替比培南的制備方法，其中，進行縮合反應(yīng)時反應(yīng)溫度-20--25℃，條件苛刻；中間體化合物4使用乙酸乙酯和水洗，由于中間體化合物4溶于乙酸乙酯，所以收率很低；制備中間體化合物5時用0.5％鈀碳反應(yīng)不完全，不易結(jié)晶，收率低；制備替比培南酯時，要先用鹽酸轉(zhuǎn)成中間體替比培南酯鹽酸鹽，再用2％碳酸氫鈉脫酸，丙酮、異丙醚結(jié)晶得到替比培南酯，操作復(fù)雜，中間體替比培南酯用鹽酸難成鹽，無法進行工業(yè)化生產(chǎn)。

特別地，上述現(xiàn)有技術(shù)中，化合物2和3的縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度均為-20℃以下，條件苛刻。因此，本領(lǐng)域中急需提供一種反應(yīng)條件溫和、操作簡單、成本低、適合工業(yè)化，且得到的產(chǎn)品純度高、收率高的替比培南酯制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決以上這些技術(shù)問題，本發(fā)明一方面提供了一種替比培南酯的中間體化合物4的制備方法，

其中，將化合物2

與化合物3

加入到冷卻至-4～5℃乙腈中，滴加N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)作為縛酸劑并發(fā)生反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，加水升溫到0～5℃，保溫過濾，濾餅經(jīng)無水乙醇打漿，減壓烘干得到中間體化合物4。