[發明專利]MIR135HG在調控心血管系統中的應用

在審

• 申請號: 201710762684.2
• 申請日: 2017-08-30
• 公開（公告）號: CN107653309A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 莊建;李曉紅;陳寄梅;劉小清;周成斌
• 申請（專利權）人: 廣東省心血管病研究所
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;A61K45/00;A61K49/00;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/04;A61P9/06
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司44205
• 代理人: 許飛

技術領域

本發明涉及基因領域，特別涉及長鏈非編碼RNA(lncRNA)領域。

背景技術

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs，lncRNAs)是一類轉錄本長度超過200個核苷酸，幾乎不具有編碼蛋白質功能的RNA分子。lncRNA在多種層面上(表觀遺傳調控、轉錄調控以及轉錄后調控等)，影響細胞的生長、發育、增殖、分化、代謝和凋亡等生理過程。最近幾年，lncRNA作為一種新的轉錄本已在基因組研究領域掀起廣泛研究熱潮。基因組學研究表明，哺乳動物基因中超過98％轉錄為非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)，只有不到2％轉錄為蛋白質。ncRNA按其長度可以分為非編碼小RNA和長鏈非編碼RNA。研究已表明非編碼小RNA在心血管系統發育及心血管疾病的發生發展中起非常重要作用。相對于蛋白編碼序列以及微小RNA，lncRNA的研究還處于起步階段，尤其是在心血管疾病中的調控機制有待進一步闡明。目前研究表明lncRNA主要從表觀遺傳學、轉錄調控及轉錄后調控等多個層面實現對基因表達的調控，參與調控機體的生長發育、細胞凋亡、增殖、分化等，并與許多疾病有著密切關系。LncRNAs作為一種細胞內微細胞結構，可以入核轉運、可變剪切、變形變構、生成小RNA，參與染色體重組、基因修飾、表觀遺傳、mRNA穩定性、轉錄和轉錄后調節，參與蛋白質生成、代謝和功能的調節。LncRNAs將會成為RNA世界的一個調節核心，一個最重要、最龐大、最復雜的人體基因和細胞、組織與功能的調節和管理體系。

Braveheart(Bvht,AK143260)是Boyer等人在2013年發表在《細胞》雜志(Cell.2013January31；152(3):570–583.)新發現的一種lncRNA，其在心臟的發育中起到重要作用。敲除小鼠AK143260將會導致胚胎干細胞分化而來的心肌細胞失去搏動能力，并使心臟關鍵轉錄因子(Hand2、Myocardin、Nkx2-5、Gata4、Mef2c等)失活；但若將MesP1(mesoderm posterior)表達，心肌細胞喪失的搏動能力及關鍵轉錄因子的失活會得到逆轉。此發現有助于了解干細胞增殖分化為心肌細胞的分子機制，為先天性心肌病的治療提供線索。

MIAT(Myocardial infarction-associated transcript,MIAT)，此lncRNAs長約9kb，主要在循環系統中高表達，并且在視網膜細胞的生長分化中起調控作用，又稱為RNCR2(Retinal noncoding RNA 2)。其單核苷酸多態性(SNPs)分析顯示，該基因第5外顯子SNP的變異增加MIAT的轉錄，并且是心肌梗死的敏感位點。這項研究提出SNP所引起的MIAT表達水平的改變，對動脈粥樣硬化性心臟病的發生有影響，但MIAT的功能目前尚不清楚，需進一步研究來闡明MIAT是如何參與動脈硬化性心臟病發病機制。

德國漢諾威醫學院的Viereck等研究人員發現了一個新的lncRNA Chast(cardiac hypertrophy-associated transcript)，其過表達可使細胞尺寸變大，而沉默后則預防或緩解了小鼠的病理性心肌重構過程。而小鼠Chast的序列和結構都與人的CHAST基因相似，也能促進心肌細胞肥大發生，這可能是人類治療心血管疾病的一個新靶點。

病理性心肌肥厚(pathological cardiac hypertrophy)是心衰、腦卒中、冠心病的前期病變，也是猝死等心血管疾病的獨立危險因素。其病理性過程涉及表觀遺傳誘導基因重編程。lncRNA基因Chaer(cardiac-hypertrophy-associated epigenetic regulator)，又稱心肌肥厚相關表觀遺傳學調節因子，通過對與多梳抑制復合物2(PRC2)的催化亞基直接相互作用，從而抑制了心肌肥厚相關基因啟動子區上的組蛋白H3賴氨酸27甲基化。因此，抑制Chaer在心臟的表達，可大幅度減輕心肌肥厚和功能障礙。