[發(fā)明專(zhuān)利]一種新型胞苷衍生物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710760701.9
• 申請(qǐng)日: 2015-04-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107652339B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 達(dá)麗亞楊;王海東;劉昕;王慧娟
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 常州方圓制藥有限公司;內(nèi)蒙古普因藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H19/073
• 分類(lèi)號(hào): C07H19/073;C07H1/00;A61K31/7068;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 常州市江海陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32214
• 代理人: 孫培英

本發(fā)明公開(kāi)了一種新型胞苷衍生物及其應(yīng)用，具有下述通式(Ⅰ)：本發(fā)明的新型胞苷衍生物對(duì)結(jié)腸癌HCT?116荷瘤裸小鼠移植瘤的生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的化合物的抗腫瘤活性高，同時(shí)對(duì)人結(jié)腸癌HCT?116荷瘤小鼠體重的影響以及死亡率數(shù)據(jù)證明化合物的毒性較低。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01510167477.3，申請(qǐng)日為2015年4月9日，發(fā)明創(chuàng)造名稱(chēng)為“新型胞苷衍生物及其應(yīng)用”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新型的胞苷衍生物以及衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)疾病之一，腫瘤死亡率居于各種疾病之首。目前臨床使用的抗腫瘤藥物，其毒性是困擾腫瘤化療的突出問(wèn)題。提高腫瘤治療效果同時(shí)降低藥物毒性，是當(dāng)前治療腫瘤藥物的重要研究課題。

具有抗腫瘤作用的胞苷衍生物有阿糖胞苷和吉西他濱。阿糖胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷而發(fā)揮抗癌作用。三磷酸阿糖胞苷通過(guò)抑制NDA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的增長(zhǎng)，主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病。但是阿糖胞苷的毒副作用也較大，對(duì)造血系統(tǒng)主要是骨髓抑制，白細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血或巨幼細(xì)胞性貧血；對(duì)白血病、淋巴癌患者治療初期可發(fā)生高尿酸血癥，嚴(yán)重者可發(fā)生尿酸性腎病。

吉西他濱(Gemcitabine)是去氧胞苷的衍生物，結(jié)構(gòu)和代謝均與阿糖胞苷相似。吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)核苷酸激酶作用，催化成有活性的二磷酸雙氟胞苷(dFdCDP)和三磷酸雙氟胞苷(dFdCTP)，后者抑制DNA多聚酶而阻礙DNA的合成。由于摻合到DNA上，終止了DNA鏈的繼續(xù)延長(zhǎng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

吉西他濱適用于胰腺癌(一、二線治療)、非小細(xì)胞性肺癌、乳腺癌、卵巢癌和頭頸部鱗癌等。但是吉西他濱的毒性也較大，不良反應(yīng)有骨髓抑制即白細(xì)胞、血小板減少，貧血；消化道反應(yīng)如輕度惡心、嘔吐和肝功能異常；發(fā)熱、流感樣癥狀、乏力、黏膜炎等。

上述胞苷衍生物進(jìn)入人體后，腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生多耐藥基因，并且環(huán)上的氨基易被乙?；禄衔锸タ拱┗钚裕约捌渌退幰蛩?，上述胞苷衍生物毒副作用大并且容易產(chǎn)生耐藥性。

為了降低阿糖胞苷和吉西他濱的毒性，提高或維持抗腫瘤藥效，研究人員對(duì)胞苷衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。

例如《Synthesis and Biological Activity of a GemcitabinePhosphoramidate Prodrug》(J.Med.Chem 2007,50,3743-3746；Weidong Wu)報(bào)道了一種吉西他濱磷酸酯前體藥物。

美國(guó)專(zhuān)利US 7265096 B2(申請(qǐng)?zhí)?0/701965)公開(kāi)了一種吉西他濱前體藥物、藥物組合物及應(yīng)用，該文獻(xiàn)對(duì)吉西他濱的氨基、呋喃核糖上的羥基的氫原子和羥甲基的氫原子進(jìn)行了取代，呋喃核糖上的羥甲基的氫原子由H、酰基、取代?；ⅤＱ趸驶⑷〈Ｑ趸驶?、氧羰基、取代氧羰基等取代；呋喃核糖上的羥基的氫原子由H、?；?、取代酰基、酰氧基羰基、取代酰氧基羰基、氧羰基、取代氧羰基等取代；氨基由-N＝C(R¹⁰)(R¹¹)或-NHR¹²取代，其中R¹²為C₅-C₉的?；蛘呤荂₅-C₉的取代酰基。該專(zhuān)利所制備的化合物是前藥，進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有抗腫瘤活性；另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)該吉西他濱前體藥物毒性大，抗腫瘤活性不夠強(qiáng)，目前還未開(kāi)發(fā)成藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新型的胞苷衍生物以及上述衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是：一種新型胞苷衍生物，具有下述通式(Ⅰ)：