[發明專利]一種右旋蘭索拉唑的制備方法

在審

• 申請號: 201710760147.4
• 申請日: 2017-08-29
• 公開（公告）號: CN107400119A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 李劍峰;周文
• 申請（專利權）人: 珠海賽隆藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京愛普納杰專利代理事務所(特殊普通合伙)11419
• 代理人: 王玉松,懷春穎

技術領域

本發明屬于化合物制備領域，特別涉及一種右旋蘭索拉唑的制備方法。

背景技術

右旋蘭索拉唑為質子泵抑制劑，是蘭索拉唑的手性單體(R-構型)，其特異性和非競爭性的作用于H⁺/K⁺-ATP酶，用于治療消化性潰瘍，化學名為：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑，R-蘭索拉唑較S-蘭索拉唑具有更顯著的質子泵抑制作用，且作用時間長。

目前，用于合成右旋蘭索拉唑的主要方法為不對稱催化定向合成右旋蘭索拉唑，其主要是利用金屬與其對應的配體在氧化劑的作用下發生不對稱催化氧化反應，目前主要采用的金屬為鈦鹽與對應配體L-酒石酸衍生物，在低溫堿性條件下合成右旋蘭索拉唑，例如CN103694225A中公開在(1S,2S)-N-對甲基苯磺酸-1,2-二苯基乙二胺為配體、鈦酸四異丙酯、N,N-二異丙基乙胺條件下，經過氧化氫異丙苯氧化硫醚化合物制備右旋蘭索拉唑，又如CN102659763公開的在L-酒石酸二乙酯為配體、鈦酸四異丙酯、有機胺的條件下，經氧化劑氧化硫醚化合物制得右旋蘭索拉唑等。在不對稱催化氧化合成過程中，鈦催化劑Ti(i-PrO)₄與配體L-酒石酸二乙酯配合形成鈦催化劑復合物，該鈦催化劑復合物穩定性，并且不利于分離回收，進而導致合成的產物產率低、并且產物的ee值低。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明提供一種新的右旋蘭索拉唑的制備方法，該制備方法采用新的鈦催化劑配體，進而提高了鈦催化劑復合物的穩定性，并且該鈦催化劑復合物可以固體形式過濾出來，不但提高了右旋蘭索拉唑的產率，而且化合物的ee值顯著提高。

本發明具體技術方案如下：

本發明提供一種右旋蘭索拉唑的制備方法，該方法包括如下步驟：以式一化合物為原料，加入鈦催化劑配體、有機溶劑、鈦酸四異丙酯、N,N-二異丙基乙胺和氧化劑，催化氧化合成右旋蘭索拉唑，式一化合物結構如下：

進一步的改進，鈦催化劑配體的結構式如下：

本發明通過選擇一種新的配體與鈦結合成鈦催化復合物后，可以提高產物的產率及光學純度，并且形成的鈦催化復合物可以固體形式沉淀下來，便于回收。

進一步的改進，所述有機溶劑是體積比為2:5的甲苯和DMF的混合物。

本發明選擇甲苯和DMF作為混合溶劑可以使反應能夠在均一溶液中進行，并且在整個反應過程中克服現有技術需要加入水導致形成的鈦催化復合物不穩定的問題，間接地提高了產物的產率。

進一步的改進，所述式一化合物、鈦催化劑配體、鈦酸四異丙酯、N,N-二異丙基乙胺和氧化劑的摩爾比為1:1:1:1.8:1.05。

進一步的改進，每0.01mol式一化合物所用的有機溶劑的體積為80-150mL。

進一步的改進，所述氧化劑是摩爾比為1:0.05的過氧化氫異丙苯和過氧化鈣的混合物。本發明采用了混合的氧化劑可以起到很好的氧化效果，并且降低了氧化劑的用量，降低了砜類等雜質的產率，同時加入的過氧化鈣還可以提高產物ee值。

進一步的改進，右旋蘭索拉唑具體制備方法為：用有機溶劑配置鈦酸四異丙酯溶液，用有機溶劑配置鈦催化劑配體溶液；用有機溶劑配置式一化合物溶液；于25℃下，將鈦酸四異丙酯溶液加入到鈦催化劑配體溶液中，加熱升溫至75℃，保溫5min，然后降溫至70℃，保溫10min，然后降溫至65℃，加入式一化合物溶液攪拌5min后，降溫至58℃，保溫20min，再加入N,N-二異丙基乙胺，降溫至46℃，保溫7min，然后再降溫35℃，保溫5min；然后降溫至-10℃，攪拌5min后，加入氧化劑，反應至終點后，分離得到右旋蘭索拉唑。

通過以上限定，可以顯著提高右旋蘭索拉唑的產率和ee值。

進一步的改進，向反應至終點的溶液中加入有機溶劑體積0.5-0.55倍的15％Na₂S₂O₂水溶液，再加入有機溶劑體積0.23-0.25倍的石油醚，攪拌15min后，再加入有機溶劑0.45-0.5倍濃度為7.5％的氯化鈉水溶液，攪拌30min，過濾，靜置分層；

分離下層，向下層中加入有機溶劑體積0.8倍濃度為10％的氨水和有機溶劑體積1.2倍的環己烷，攪拌，分離水層；