[發明專利]一種依卡曲爾的制備方法和檢測方法

有效

• 申請號: 201710759441.3
• 申請日: 2017-08-29
• 公開（公告）號: CN107674010B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 陳峙;張佳;丁現帥;李雪慧
• 申請（專利權）人: 陜西漢江藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07C327/32
• 分類號: C07C327/32;G01N30/02
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 楊引雪

本發明提供了一種依卡曲爾的制備方法和檢測方法，以2?芐基?3?羥基丙酸為原料，通過四步法制備中間體和依卡曲爾，為原料藥依卡曲爾的獲得提供更多選擇。同時，利用(R)?苯乙胺對依卡曲爾和依卡曲爾對映體洗脫能力的微小差異，采用歐洲藥典中消旋卡多曲的液相檢測方法，在非手性柱的液相系統中實現分離與檢測，操作簡便，易于實現。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，涉及一種原料藥依卡曲爾的制備方法和檢測方法。

背景技術

依卡曲爾是消旋卡多曲中S-構型，為心血管藥，對血管緊張素轉換酶具有抑制作用，可用作治療惡化的心血管系統，高血壓，心臟功能障礙和肝功能障礙的治療劑。

消旋卡多曲中R-構型，其對腦啡肽酶具有抑制作用，可用作止痛劑，止瀉藥和抗酸劑。

消旋卡多曲目前應用最多的工藝路線如下：

該工藝采用一鍋法合成，簡單、高效、原子經濟性高，更綠色環保。工藝的總收率可以達到70％，質量符合歐洲藥典(EP)質量標準的同時也符合國內標準，且符合相關溶劑殘留要求。

依卡曲爾是消旋卡多曲產品合成研究的進一步延伸。現有技術中通常得到單一構型有機物的方法是拆分，但由于消旋卡多曲中酰胺鍵中氨基的堿性較弱，用手性酸直接拆分幾乎不可能實現，所以很難得到有效含量的依卡曲爾。

發明內容

本發明的目的是提供一種心血管藥依卡曲爾的制備方法和檢測方法。經過工藝的篩選，確定了以2-芐基-3-羥基丙酸為原料經過四步法得到依卡曲爾的工藝路線。

本發明的具體技術方案是：

一種依卡曲爾的制備方法，其特殊之處在于，包括以下步驟：

步驟1、制備中間體Ⅰ

1.1)將原料2-芐基-3-羥基丙酸加入到醇類溶劑中，升溫溶解，再加入(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇，然后升溫到回流，并進行保溫反應；

1.2)保溫反應后，對步驟1.1)的反應液進行降溫析晶，過濾，用冰凍的醇類溶劑淋洗濾餅，然后烘干得到(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇與(R)-2-芐基-3-羥基丙酸的成鹽物，收集底液；

1.3)將步驟1.2)的成鹽物加入到氯代烷類溶劑或苯類溶劑中進行冰水浴；

1.4)向步驟1.3)的反應液中緩慢滴加稀鹽酸直到pH＜1，再保溫攪拌，靜置分層后水洗，得到中間體Ⅰ(R)-2-芐基-3-羥基丙酸的氯代烷類或苯類溶液；

同時，將步驟1.2)收集底液中的(S)-2-芐基-3-羥基丙酸和少量的(R)-2-芐基-3-羥基丙酸，在強堿性的條件下進行消旋化，然后將得到2-芐基-3-羥基丙酸再次作為原料用以制備中間體Ⅰ(R)-2-芐基-3-羥基丙酸，提高產品收率。

步驟2、酰胺化反應制備中間體Ⅱ

2.1)將甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽加入到上述中間體Ⅰ(R)-2-芐基-3-羥基丙酸的氯代烷類或苯類溶液中；

2.2)向步驟2.1)的反應液中加入三乙胺，冰水浴降溫；

2.3)向降溫后的反應液中滴加DCC的氯代烷類溶液或苯類溶液，進行酰胺化反應；

2.4)反應完成后，過濾副產物，水洗，并減壓蒸餾濾液，收集底液，用無水乙醇和正庚烷析晶得到中間體Ⅱ(R)-(2-芐基-3-羥基丙酰基)甘氨酸芐酯；

步驟3、磺化反應制備中間體Ⅲ