[發明專利]埃索美拉唑及其鈉鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201710757128.6
• 申請日: 2017-08-29
• 公開（公告）號: CN107400117B
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 袁建棟;黃仰青;顧家寧
• 申請（專利權）人: 信泰制藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種埃索美拉唑及其鈉鹽改進后的制備方法，該方法能夠較好的控制對映異構體和過度氧化雜質D的含量，且收率較高。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及埃索美拉唑，具體涉及埃索美拉唑及其鈉鹽的制備方法。

背景技術

奧美拉唑是胃壁細胞質子泵抑制劑，能特異性地抑制胃酸分泌，是治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道反流病(GERD)等酸相關疾病的首選藥物。奧美拉唑是亞砜類化合物，硫原子是其立體中心，奧美拉唑為其兩個對映異構體的外消旋混合物。埃索美拉唑為奧美拉唑的S-旋光異構體，受肝代謝作用小，與奧美拉唑相比副作用更小，是全球首個光學純質子泵抑制劑(PPI)，藥用鹽包括鈉鹽和鎂鹽。

埃索美拉唑鈉化學名為5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉，結構式為：

埃索美拉唑鈉在水中有極好的溶解度，可作為注射制劑，尤其適用于無法通過口服給藥的患者，埃索美拉唑鈉鹽于2003年在歐洲上市，FDA于2007年批準該藥在美國上市，SFDA于2009年批準阿斯利康制藥的埃索美拉唑鈉在中國上市。

已有多篇文獻報道中，得到埃索美拉唑鈉的方式主要兩種，不對稱氧化和拆分，前者是采用不對稱氧化的方法，選擇性的生成單一構型的產物，后者是先合成奧美拉唑，再通過拆分的方法合成得到單一構型的埃索美拉唑鈉。兩者比較，拆分的收率只有不對稱氧化的一半，且拆分得到另一構型的R-奧美拉唑無法利用，造成浪費，生產成本遠高于不對稱氧化合成。

現有技術中，主要公開了以下幾條制備埃索美拉唑的路線：

這條路線中采用的胺是三乙胺，成鹽是在丁酮和甲苯的混合溶劑中進行，還用到乙醚。根據一系列胺的對照實驗，三乙胺與效果更佳的二異丙基乙胺相比劣勢很明顯，丁酮氣味較重，價格較高，乙醚極度易燃易爆，從這些因素綜合考慮，該路線不適合工業化生產。

另一條路線為：

這條路線選擇先氧化成亞砜再將吡啶環對位的硝基替換成甲氧基，因為此不對稱合成的成本主要在不對稱氧化環節使用的一系列配體和氧化試劑，而一般希望高成本的反應步驟放在后面來做，這樣更經濟。另外，上述硝基被取代前后的兩個化合物相似度很大，少量未能反應完全的硝基化合物難于去除干凈，將是產品中一個潛在的主要的雜質。但總收率較低，所得產品純度和ee值均較低。

第三條路線：

中間體烏菲拉唑在手性試劑的作用下氧化生成埃索美拉唑。烏菲拉唑為前手性硫醚，硫原子為其手性中心，氧化成亞砜理論上主要生成S對映體(即埃索美拉唑)，但仍有少量R對映體生成。從理論上分析，中間體烏菲拉唑的結構中能被氧化的位置如下：

每一個位點能被氧化的能力相差很大，硫原子首先被氧化成亞砜，緊接著被氧化成砜，吡啶環、苯并咪唑環上的氮原子也能被氧化成氮氧化物。因此會產生一系列的氧化雜質。

本發明技術人員在氧化烏菲拉唑的工藝中發現，氧化劑僅為底物的0.97eq，仍能觀察到在烏菲拉唑未反應完全時，一系列的氧化雜質已經生成。對反應液的研究結果顯示，發生在硫原子上的過度氧化產物砜雜質D最主要的的過度氧化雜質，吡啶環氮原子上的過度氧化產物雜質E也有少量生成，未觀察到進一步的過度氧化產物雜質K。雜質生成歷程如下路線所示：