[發(fā)明專利]一種Apalutamide的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710755384.1
• 申請日: 2017-08-17
• 公開（公告）號: CN107501237B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦勇;陳悅;卞俊杰;于建華;王明法;戴效明
• 申請（專利權(quán)）人: 上海西浦醫(yī)藥科技有限公司;連云港圣豐化工有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種Apalutamide的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：

1)向反應(yīng)釜內(nèi)分別加入4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、1-氨基環(huán)丁甲酸、縛酸劑、2-乙酰基環(huán)己酮、水及DMF，攪拌溶解后在惰性氣體保護(hù)下，加入碘化亞銅，加熱至100-120攝氏度，反應(yīng)12-36小時(shí)后，冷卻加水并加入乙酸乙酯萃??；

2)保留水相，使用鹽酸調(diào)節(jié)pH值等于3，過濾析出的固體，用水打漿，得到4-(1-羧基-環(huán)丁氨基)-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺備用；

3)將硫代光氣滴加到4-(1-羧基-環(huán)丁氨基)-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺和5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的二甲基乙酰胺500ml溶液中，加熱至65度，12小時(shí)后，加入甲醇500ml，水500ml和濃鹽酸200ml加熱回流2h；

4)將步驟3)中的溶液加入乙酸乙酯萃取，并經(jīng)鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥濃縮后得到棕黃色固體，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)品Apalutamide。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Apalutamide的合成方法，其特征在于：步驟1)中反應(yīng)釜容積為200L，4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺為12.0kg，51.7mole；1-氨基環(huán)丁甲酸為6.3kg，61.7mole；縛酸劑為16.5kg，155mole的碳酸鉀；2-乙?；h(huán)己酮為0.12kg，1.05mole、水為1.2L；DMF為70L；冷卻加水為120L。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Apalutamide的合成方法，其特征在于：步驟2)中鹽酸當(dāng)量濃度為1N。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種Apalutamide的合成方法，其特征在于：步驟3)中的硫代光氣為32g，0.26mole；4-(1-羧基-環(huán)丁氨基)-2- 氟-N-甲基-苯甲酰胺為80g，0.26mole；5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶為50g，0.26mole。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種Apalutamide的合成方法，其特征在于：步驟4)中結(jié)晶使用的溶劑比例為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3～1∶5。