[發(fā)明專利]一種包裹人參皂苷Rg3的球形膠束及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710754933.3
• 申請(qǐng)日: 2017-08-29
• 公開（公告）號(hào): CN107320448A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樊官偉;李瀾;高秀梅;朱美峰;韓立鋒;毛靜遠(yuǎn);張伯禮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K31/704;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11369
• 代理人: 周明飛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及中藥藥物制劑，具體涉及一種包裹人參皂苷Rg3的球形膠束及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一種有效的臨床抗癌藥物，已被廣泛用于各種血液和實(shí)體腫瘤的治療。然而，在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出劑量相關(guān)的心臟毒性作用，可能會(huì)影響化療的療效，且對(duì)患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。阿霉素誘發(fā)的心臟毒性的機(jī)制十分復(fù)雜，可能涉及包括活性氧(ROS)生成，線粒體功能障礙，細(xì)胞損傷和凋亡，鈣超載等方面。阿霉素在體內(nèi)氧化還原循環(huán)過(guò)程中生成的的醌和類醌物質(zhì)誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，引發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能失調(diào)，導(dǎo)致DNA損傷，脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)羰基化等。阿霉素誘導(dǎo)的ROS主要產(chǎn)生于線粒體內(nèi)，因主要參與氧化還原循環(huán)過(guò)程的各種復(fù)合物物，如NAD(P)H，分布于線粒體內(nèi)。且阿霉素穩(wěn)定結(jié)合線粒體外膜上的磷脂成分，這些導(dǎo)致阿霉素集中作用于線粒體，導(dǎo)致阿霉素增加線粒體鐵和細(xì)胞內(nèi)ROS水平。此外，阿霉素和其主要代謝物增加鈣釋放通道的開放，導(dǎo)致鈣離子外力，造成肌原纖維的肌節(jié)惡化。阿霉素結(jié)合DNA和TOP2β形成三元TOP2β-阿霉素-DNA復(fù)合物可誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因和線粒體DNA損傷，進(jìn)而誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

人參皂苷Rg3(Rg3)是五加科植物人參的主要活性成分之一，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗衰老等功效。最新的研究還表明，Rg3具有心血管保護(hù)^[5]及抗癌活性。這些研究結(jié)果啟示，聯(lián)合使用DOX與Rg3不僅能拮抗阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性也提協(xié)同高抗癌作用。然而，Rg3具有低水溶性和生物利用度，從而限制了它的臨床應(yīng)用。

Pluronic F127(PF127)已在生物醫(yī)學(xué)和制藥科學(xué)廣泛研究，它是由一個(gè)三嵌段共聚物聚丙烯氧化物(PPO)鏈及兩側(cè)聚氧化乙烯(PEO)鏈共軛而成，可以自發(fā)地自組裝成膠束。PF127 PPO段構(gòu)成的疏水核心為親脂性藥物封裝成密閉膠束，而PEO段可以抑制蛋白質(zhì)的吸附，可提高難溶性藥物的溶解度。膠納米載體系統(tǒng)易于準(zhǔn)備，避免有機(jī)溶劑的使用。一些研究表明，共聚物可作為MDR調(diào)節(jié)劑，它還可以幫助藥物穿過(guò)血腦屏障(BBB)和腸道屏障^[10]、防止結(jié)合蛋白由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)消除(RES)，Pluronic膠束還可以為封裝的藥物增加在體內(nèi)循環(huán)次數(shù)。因此，可以通過(guò)自發(fā)的自組裝封裝Rg3 Pluronic F127膠束以改善其水溶性和生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明設(shè)計(jì)開發(fā)了一種包裹人參皂苷Rg3的球形膠束，本發(fā)明的發(fā)明目的是提供人生皂苷Rg3的用藥劑型，以解決Rg3水溶性低和用藥后生物利用度低的問(wèn)題。

本發(fā)明設(shè)計(jì)開發(fā)了一種包裹人參皂苷Rg3的球形膠束的制備方法，本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種Rg3高水溶性和高生物利用度的制備方法。

本發(fā)明設(shè)計(jì)開發(fā)了一種包裹人參皂苷Rg3的球形膠束的應(yīng)用，本發(fā)明的發(fā)明目的是為了降低阿霉素在臨床用藥的過(guò)程中降低心臟毒性以及在于阿霉素聯(lián)合應(yīng)用的過(guò)程中增加抗癌性。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

一種包裹人參皂苷Rg3的球形膠束的制備方法，包括：

稱取人參皂苷Rg3以及載體材料，溶解于適量有機(jī)溶劑中，待充分溶解后除去有機(jī)溶劑，室溫下置于真空干燥箱中；

加入適量去離子水進(jìn)行水化，待其充分溶解后超聲；

將超聲后的水化液用濾膜過(guò)濾，得到透明的聚合物膠束溶液，凍干得到所述球形膠束。

優(yōu)選的是，所述載體材料為PluronicF127。

優(yōu)選的是，所述有機(jī)溶劑為乙腈，所述載體材料PluronicF127質(zhì)量分?jǐn)?shù)為83.4％～95.3％，所述去離子水體積為5～10ml。

一種包裹人參皂苷Rg3的球形膠束，使用所述的制備方法得到：所述球形膠束的納米粒徑為40～100nm，并且所述人參皂苷Rg3包裹在所述球形膠束內(nèi)部，所述載體材料PluronicF127親水基團(tuán)在外部。

優(yōu)選的是，所述球形膠束的納米粒徑為49.44nm。

使用所述的包裹人參皂苷Rg3的球形膠束在減輕阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的應(yīng)用。

使用所述的包裹人參皂苷Rg3的球形膠束在聯(lián)合阿霉素抗腫瘤的應(yīng)用。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較所具有的有益效果：