[發明專利]維拉佐酮中間體5-（1-哌嗪基）-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯合成方法

有效

• 申請號: 201710754759.2
• 申請日: 2017-08-29
• 公開（公告）號: CN107674052B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發明（設計）人: 馮芮茂;董淑求;張慶捷
• 申請（專利權）人: 連云港恒運藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/85
• 分類號: C07D307/85
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及維拉佐酮中間體5?(1?哌嗪基)?2?苯并呋喃?2?羧酸乙酯合成方法，以6?硝基香豆素為起始原料原料，經加成、開環、分子內關環、硝基還原、哌嗪環制備等步驟，得到維拉佐酮關鍵中間體式Ⅰ化合物5?(1?哌嗪基)?2?苯并呋喃?2?羧酸乙酯。本發明合成路線簡單，目標產物收率較高，適合工業化放大生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種維拉佐酮中間體的合成方法。

背景技術

鹽酸維拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)，化學名稱為5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚 -3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺鹽酸鹽，是由Clinical Data公司開發的抗抑郁新藥。2011年1月美國食品藥品管理局(FDA)批準鹽酸維拉佐酮片用于治療成年人中重度抑郁癥(MDD)，與現有臨床抗抑郁藥物比較，鹽酸維拉佐酮具有起效快，安全性高，對患者沒有性功能障礙副作用等特點。其化學結構如式(A)所示：

5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯是鹽酸維拉佐酮合成的重要中間體，專利CN1106811報道鹽酸維拉佐酮的的路線如下：

作為制備鹽酸維拉佐酮的關鍵中間體，5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制備方法較多，文獻BioorganicMedicinal Chemistry 22(2014)4924–4934報道了以水楊醛為起始原料，經硝代、環合、還原、取代制備得目標產物的方法。

該方法是較常用的合成5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制備方法，該方法存在反應時間長，提純困難，收率不高等問題。

專利CN102964323A報道以對取代哌嗪苯酚為起始原料，經付克酰基化、環合、氨解制備5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的路線，合成路線如下：

該合成路線在付克酰基化反應步驟中需要用到氮氣保護，在氨解過程中需要加壓反應，不利于放大生產。

美國發明專利US2003125558A1報道了以5-溴-2-苯并呋喃羧酸乙酯為中間體的合成路線，合成路線如下：

該合成路線以5-溴水楊醛為起始原料經環合、取代、氨解、脫保護得到5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯。該路線第一步環合需要氮氣保護且反應時間較長，收率較低，不利于放大生產。

現有技術中制備維拉佐酮中間體5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯，大多采用5-硝基水楊醛為起始原料，經環合、取代等工序制備目標產物。在環合工藝中存在反應時間長，收率不高及后處理繁瑣等問題，因此需要尋求操作更簡便，收率更高的合成方法。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種操作簡便，收率較高的的生產工藝。本發明是通過如下技術方案實現的：

以式Ⅱ化合物6-硝基香豆素為起始原料原料，經加成、乙醇開環、分子內關環、硝基還原、哌嗪環制備等步驟，得到維拉佐酮關鍵中間體式Ⅰ化合物5-(1- 哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯，反應流程如下：

其中，X為鹵素，可以是氯、溴、碘，還可以是溴。

步驟a是加成步驟，反應溶劑選自三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳或1,4-二氧六環，可以是三氯甲烷。加成試劑選自鹵素單質，比如F₂、Cl₂、Br₂或I₂，也可以是Cl₂、Br₂或I₂，還可以是液溴。