[發(fā)明專利]一種鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710748383.4
• 申請日: 2017-08-28
• 公開（公告）號: CN109422695B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宣景安;徐浩宇;蔡偉;朱云龍;郭曉冬;鄒貽泉;姜國非;周培培;陳令武;劉景龍;李浩冬
• 申請（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;高瑜

本發(fā)明公開了一種鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品的制備方法，將4?{5?[雙?(2?氯?乙基)?氨基]?1?甲基?1H?苯并咪唑?2?基}?丁酸甲酯或4?{5?[雙?(2?氯?乙基)?氨基]?1?甲基?1H?苯并咪唑?2?基}?丁酸乙酯溶解于濃鹽酸中，加入活性炭，反應(yīng)完成后降至15?30℃，過濾；向?yàn)V液中加入純化水或含氯離子的堿金屬鹽的溶液，攪拌降溫至?5?5℃后繼續(xù)攪拌0.5?2h，過濾，濾餅分別用冰的純化水和冰的丙酮洗滌一次后于40?50℃下真空干燥后得鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品。本發(fā)明制備方法所得粗品純度達(dá)到99.2％以上，收率在75％以上。此外，該制備方法條件溫和、污染小、收率及產(chǎn)品純度均較高，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸苯達(dá)莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)。其結(jié)構(gòu)式如下：

最初于1963年在德國由Ozegowski及其同事合成，并且從1971到1992年在冠以商品名Cytostasan銷售。從1993年開始，Ribosepharm GmbH公司將其以商品名Ribomustin在德國市場化。鹽酸苯達(dá)莫司汀目前在美國以商品名Treanda(Cephalon，Inc.，F(xiàn)razer，PA)可以獲得。鹽酸苯達(dá)莫司汀是一種烷基化試劑，它已被表明在治療如慢性淋巴細(xì)胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、以及乳癌的多種疾病上具有治療應(yīng)用性。

目前，文獻(xiàn)報道的制備鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品制備的方法為：在回流下將4-{5-[雙-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸酯(例如甲酯，如式II所示)和濃鹽酸加熱反應(yīng)完成后，通過在一定溫度下在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物中的濃鹽酸，再加入溫水后，將得到的混合物冷卻到0℃至5℃以沉淀該產(chǎn)物。

例如，中國專利CN101948437A以及CN102177140A公開了鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品的制備方法，具體操作為：將4-{5-[雙-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯(或乙酯)溶于濃鹽酸中，加熱回流反應(yīng)3h后，加入活性炭，攪拌10分鐘后趁熱過濾，濾液減壓濃縮后加入純化水，攪拌析出固體得到鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品。該方法在使用濃鹽酸水解完成之后，采取濃縮濃鹽酸的方式，產(chǎn)生大量酸性氣體，刺激性較大。一方面造成較大的環(huán)境污染，增加生產(chǎn)成本，另一方面給生產(chǎn)帶來很大的安全隱患，且濃縮過程中隨著鹽酸濃度的降低，會導(dǎo)致式III和式IV這兩個雜質(zhì)的升高。且濃縮過程不利于大批量工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人開發(fā)了一種改進(jìn)的鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品的制備方法，這是一種后處理?xiàng)l件溫和、環(huán)境污染小(不涉及濃縮濃鹽酸)，且收率和產(chǎn)品純度高、可操作性強(qiáng)，更適用于工業(yè)化大批量生產(chǎn)鹽酸苯達(dá)莫司汀的方法。

本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品的制備方法。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品的制備方法，包括如下步驟：

(1)將4-{5-[雙-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[雙-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯溶解于濃鹽酸中，加入活性炭，升溫至95±5℃反應(yīng)4h后降至15-30℃，過濾；

(2)向步驟(1)得到的濾液中加入純化水或含MCl鹽的水溶液，攪拌降溫后，繼續(xù)攪拌0.5-2h，過濾，濾餅用冰的純化水洗滌一次，再用冰的丙酮洗滌一次后，于40-50℃下真空干燥后得鹽酸苯達(dá)莫司汀粗品；

其中，MCl鹽中M為堿金屬，選自鋰、鈉或鉀，優(yōu)選鈉或鉀。