[發明專利]一種索非布韋的制備新工藝

有效

• 申請號: 201710748054.X
• 申請日: 2017-08-28
• 公開（公告）號: CN109422790B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 殷學治;施世良;唐井元;馬貫軍;巫美金
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種索非布韋的制備工藝，在關鍵的兩個片段對接的工藝中使用叔丁基氯化鎂/氯化鋰作為堿，提高了該堿的選擇性，提高核苷側鏈的轉化率，增加了索非布韋的收率，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及索非布韋的制備工藝。

背景技術

丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要經輸血、針刺、母嬰等傳播，據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3%，估計約1.8億人感染了HCV，每年新發丙型肝炎病例約3.5百萬例。丙型肝炎呈全球性流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC）。未來20年內與HCV感染相關的死亡率（肝衰竭及肝細胞癌導致的死亡）將繼續增加，對患者的健康和生命危害極大，己成為嚴重的社會和公共衛生問題。

抗病毒治療目前得到公認的最有效的方案是：長效干擾素PEG-IFNα聯合應用利巴韋林，也是現在EASL己批準的慢性丙型病毒性肝炎治療的標準方案（SOC），其次是普通IFNα或復合IFN與利巴韋林聯合療法，均優于單用IFNα。直接作用抗病毒藥物（DAA）蛋白酶抑制劑博賽匹韋（BOC）或特拉匹韋（TVR），與干擾素聯合利巴韋林的三聯治療，2011年5月在美國開始批準用于臨床，推薦用于基因型為1型的HCV感染者，可提高治愈率。2013年FDA批準吉利德公司Sofosbuvir（商品名：Sova1di）作為聯合抗病毒治療方案的一部分，用于治療慢性丙肝感染。索非布韋（Sofosbuvir）(S) -異丙基-2-((S) -（（（2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-1 (2H) -基) -4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）膦?；?氨基）丙酸酯是一種丙型肝炎病毒復制所必需的HCV NS5B RNA-依賴RNA聚合酶的抑制劑。該藥是一種核苷酸前藥在細胞內進行代謝形成藥理學活性尿嘧啶類似物三磷酸（GS-461203），通過抑制HCV NS5B聚合酶的活性可以阻止HCV基因的復制。吉利德公司表示，Sova1di可以單用也可與利巴韋林聯合使用。作為一種傳統的抗感染藥，利巴韋林適用于伴有2型和3型基因感染的患者治療，Sovaldi聯用利巴韋林和干擾素能對1型基因感染者起到一定的治療效果。另外，雖然屬于4型基因的感染者占比極小，但上述的三藥聯合方案仍可用于該類型感染的治療。索非布韋是首個獲批可用于丙型肝炎全口服治療的藥物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統注射藥物干擾素的需求，據多項研究結果表明，相較于目前的治療方案，吉利德的這種抗感染藥在清除率占優的同時，不良反應也較少。2014年全球銷售額超過100億美元，具有廣闊的市場前景。

現有的索非布韋制備方法一般是將尿苷與磷酸側鏈對接而成。索非布韋和其類似物在專利WO2008/121634 A2中首次被公開，采用在N-甲基咪唑的存在下，通過對接核苷（B）和氯化磷酸側鏈（A）而得到非對映異構體混合物，再通過手性制備獲得Sp-索非布韋。該方法選擇性低，收率不高，不利于工業化生產；

在WO2010135569 A1中公開了制備索非布韋的工藝路線：將氯代磷酸側鏈（A）轉化為硝基苯酚取代的磷酸側鏈（L），再通過重結晶得到需要的非對映異構體（H）；非對映異構體（H）再和5’羥基保護的核苷側鏈（F）對接得到受保護的索非布韋（G），最后脫去保護基得到索非布韋。可采用的保護基有多種，如WO2016151542 A1中的芐氧羰基（Cbz）、硅烷基等；

Ross等在US8735569中公開了一種新的磷酸側鏈：將硝基苯酚取代的磷酸側鏈（H）的硝基苯酚替換為更易離去的五氟苯酚基團，將索非布韋的總收率提高到了35-40%；