[發(fā)明專利]一種神經(jīng)肌肉阻滯劑中間體的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710740309.8
• 申請日: 2017-08-25
• 公開（公告）號: CN107778233A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 秦勇;傅霖;宿磊;陳剛
• 申請（專利權(quán)）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司11652
• 代理人: 汪送來

1.一種式(I)化合物的制備方法，包括式(II)化合物與環(huán)合試劑在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)生成式(I)化合物，其特征在于，將生成式(I)化合物的反應(yīng)液降溫，過濾后收集濾餅，濾餅加水或者不加水，加堿液使溶液pH至堿性，加入萃取溶劑萃取，得到的有機相除去溶劑后，殘留物用結(jié)晶溶劑進行結(jié)晶，析晶得到式(I)化合物，

其中，

R¹、R²各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、任選被鹵素取代的烷氧基、任選被鹵素取代的烷基、任選被烷基取代的氨基、環(huán)烷基氧基；可選地，所述烷基為C₁～C₆烷基，所述烷氧基為C₁～C₆烷氧基，所述環(huán)烷氧基為C₃～C₆環(huán)烷氧基；可選地，R¹、R²各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、C₁～C₆烷氧基；可選地，R¹、R²各自獨立地選自羥基或C₁～C₆烷氧基；可選地，R¹、R²各自獨立地為C₁～C₃烷氧基；

a選自0～4之間的整數(shù)，可選地，a為2；b選自0～5之間的整數(shù)，可選地，b為3；

可選地，所述環(huán)合試劑選自POCl₃、PCl₅、P₂O₅、草酰氯中的至少一種；

可選地，所述鹵素選自F、Cl、Br、I。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式(I)化合物為式(I-1)化合物，所述式(II)化合物為式(II-1)化合物，式(II-1)化合物與三氯氧磷在溶劑中反應(yīng)生成式(I-1)化合物

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：

所述反應(yīng)溶劑選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙腈中的至少一種；可選地，所述反應(yīng)溶劑選自甲苯、二甲苯中的至少一種；

所述萃取溶劑選自醇類、醚類、酮類、酯類、烷烴類、鹵代烷烴類、芳香烴類、四氫呋喃、二硫化碳中的至少一種；可選地，所述萃取溶劑為選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二硫化碳中的至少一種；可選地，所述萃取溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶劑、乙醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶劑；

所述結(jié)晶溶劑選自醇類、醚類、酮類、酯類、烷烴類、鹵代烷烴類、芳香烴類、四氫呋喃、二硫化碳中的至少一種；可選地，所述結(jié)晶溶劑為選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二硫化碳中的至少一種；可選地，所述結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、甲醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶劑、乙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶劑、異丙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求1－3中任一項所述的制備方法，其中，將生成式(I)化合物的反應(yīng)液降溫至0-40℃進行過濾；可選地，降溫至0～30℃進行過濾。

5.根據(jù)權(quán)利要求1－4中任一項所述的制備方法，其中所述堿液選自氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液中的至少一種；可選地，所述堿液的濃度為1～15(mol/L)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1－5中任一項所述的制備方法，其中，加堿液使溶液pH至10以上。

7.根據(jù)權(quán)利要求1－6中任一項所述的制備方法，其特征在于：

所述式(II-1)化合物與三氯氧磷反應(yīng)的反應(yīng)時間為2～24小時，可選為2～8小時；

式(II-1)化合物與溶劑的比例為1:3～15(g/mL)，可選為1:4～10(g/mL)；

式(II-1)化合物與三氯氧磷的摩爾比為1:3～12，可選為1:3～8。