[發明專利]奧格列汀的中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710738517.4
• 申請日: 2017-08-22
• 公開（公告）號: CN107473988B
• 公開（公告）日: 2018-10-02
• 發明（設計）人: 鐘桂發;蘭小兵;吳毅武
• 申請（專利權）人: 鐘桂發
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種新的制備奧格列汀的手性中間體的合成方法，該方法包括以起始原料炔丙基脲和(S)?4?芐基?2?唑烷酮經酰胺化，alder縮合，水解，Curtius重排，上Boc、開環得到手性中間體(VI)。本發明的制備方法路線較短，成本較低，原料易得，產率較高，適于工業化生產。

技術領域

本發明具體的涉及奧格列汀的中間體的制備方法。

背景技術

奧格列汀(Omarigliptin，研發代碼MK-3102)是由美國默沙東公司開發一種超長效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑類口服降糖藥，其化學名：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)吡咯并[3，4-C]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺，化學結構如下式(1)所示：

奧格列汀每周口服一次，可產生持續的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖機制，同時具有不增加體重、不會引起低血糖反應、不會引起水腫等優越性。其作用機制是通過抑制體內DPP-4酶對胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的降解作用，延長GLP-1的作用時間，從而提高血液中內源性GLP-1和GIP的濃度，并最終改善血糖控制。

目前，制備奧格列汀手性中間體主要有兩條合成路線：

一、WO2016127916的合成路線如下：

該路線起始原料Boc-L-炔丙基甘氨酸，需三到四步制備，不易得，且購買價格貴。

二、US20090187028

該路線起始原料Boc-L-炔丙基甘氨酸需經過三到四步制備，不易得，且購買價格貴。并且該路線中，DRK反應中用到貴金屬催化劑，容易產生非對應異構體。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的奧格列汀的手性中間體的制備方法中，原料不易得，成本較高，產率較低等缺陷，而提供了一種奧格列汀的手性中間體的制備方法。本發明的制備方法原料易得，產率較高，路線新穎，在合成過程中得到多個全新的中間體，且中間體的性質穩定，適于工業化生產。

為了實現上述目的，本發明的實現過程如下：

一種制備奧格列汀的手性中間體的合成方法，合成路線如下：

以下具體描述合成步驟：

第一步：將炔丙基脲溶于無水四氫呋喃，加入三乙胺，再緩慢滴加特戊酰氯，反應溫度-25℃，生成的酸酐后，加入無水氯化鋰和(S)-4-芐基-2-唑烷酮進行縮合反應得中間體(I)，中間體(I)結構為

第二步：將中間體(I)溶于二氯甲烷中，反應溫度-70℃，在三氟甲磺酸二丁硼或者四氯化鈦的催化下，與2，5-二氟苯甲醛縮合反應，得到手性的中間體(II)，中間體(II)結構為

第三步：將中間體(II)溶于四氫呋喃中，在0℃滴加氫氧化鋰溶液，和雙氧水溶液，對中間體(II)進行水解反應，得到中間體(III)，中間體(III)結構為

第四步：將中間體(III)、疊氮磷酸二苯酯和三乙胺溶于甲苯中，加熱至85℃，進行重排反應得到中間體(IV)，中間體(IV)的結構為

第五步：將中間體(IV)溶于乙腈或者二氯甲烷中，加入三乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶，滴加Boc酸酐進行反應，得到中間體(V)，中間體(V)結構為