[發(fā)明專利]螺環(huán)氧化吲哚乙內(nèi)酰（硫）脲衍生物及其制備方法和在防治植物病毒、殺菌、殺蟲方面的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710738258.5
• 申請日: 2017-08-23
• 公開（公告）號: CN107353292B
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪清民;宋紅健;陳琳偉;李成林;于國清
• 申請（專利權(quán)）人: 山東博苑醫(yī)藥化學(xué)有限公司;南開大學(xué)
• 主分類號: C07D487/20
• 分類號: C07D487/20;C07D487/10;A01N43/90;A01P1/00;A01P3/00;A01P7/00;A01P7/04
• 代理公司: 北京冠和權(quán)律師事務(wù)所 11399
• 代理人: 李建華

本發(fā)明涉及螺環(huán)氧化吲哚乙內(nèi)酰(硫)脲衍生物、制備方法及其在防治植物病毒、殺蟲、殺菌方面的應(yīng)用，所述衍生物的結(jié)構(gòu)式為通式I所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的螺環(huán)氧化吲哚乙內(nèi)酰(硫)脲衍生物具有優(yōu)異的抗植物病毒活性，還具有廣譜的殺菌活性和殺蟲活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及螺環(huán)氧化吲哚乙內(nèi)酰(硫)脲衍生物及其制備方法和在防治植物病毒、殺菌、殺蟲方面的應(yīng)用，屬農(nóng)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

螺環(huán)氧化吲哚骨架結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中。螺環(huán)氧化吲哚生物堿具有廣泛的生物活性，例如：(-)-Horsfiline是從風(fēng)吹楠屬植物Hors fieldia superba中分離得到的螺環(huán)氧化吲哚類生物堿，該生物堿具有明顯的鎮(zhèn)痛效果；Spirotryprostatin A是從煙曲霉菌 Aspergillus fumigatus中分離得到的，它可以抑制哺乳動物tsFT210細胞的G2M周期的進行，進而抑制該細胞的增殖；Strychnofoline是從馬錢屬植物Strychnosusambarensis的葉片中分離得到的，該生物堿對老鼠的黑色素瘤細胞和Ehrlich腫瘤細胞的有絲分裂過程具有抑制作用。

目前，對于螺環(huán)氧化吲哚類化合物的研究主要集中在治療Alzheimer病和抗腫瘤等醫(yī)藥領(lǐng)域。據(jù)我們所知，對于螺環(huán)氧化吲哚類化合物的抗植物病毒活性、殺菌活性和殺蟲活性等農(nóng)藥領(lǐng)域的研究沒有文獻報道。在治療Alzheimer病方面：2012年輝瑞公司的Efremov Ivan V. 和Vajdos Felix F.設(shè)計合成了含有螺環(huán)氧化吲哚-5′-甲酰酯的衍生物，發(fā)現(xiàn)該類化合物對天冬氨酰蛋白酶具有明顯的抑制劑作用，其IC₅₀值為1uM，可以用作治療Alzheimer病的藥物 (Efremov，Ivan V.；Vajdos，F(xiàn)elix F.；Borzilleri，Kris A.etal.J.Med.Chem.，2012，55， 9069-9088.)。在抗腫瘤方面：2008年Gilchrest Barbara A等設(shè)計了含有螺環(huán)氧化吲哚-5′-甲酸酯類衍生物，發(fā)現(xiàn)此類衍生物可以誘導(dǎo)細胞凋亡，同時對人類黑色素瘤細胞蛋白激酶ATM具有激活作用(Gilchrest，Barbara A.；Eller，Mark S.；Koehler，Angela N.et al.WO 2008027990 A1)；2008年Lewis Timothy A.等設(shè)計了含有螺環(huán)氧化吲哚-5′-甲酸酯類衍生物，發(fā)現(xiàn)此類衍生物對細胞增殖必要的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶aurora激酶具有明顯的抑制作用，進而可以抑制腫瘤細胞的增殖(Lewis，Timothy A.；Munger，Karl；Howley，Peter M.et al.WO 2008144507 A2)；2011年Wang Shaomeng等設(shè)計了含有螺環(huán)氧化吲哚-5′-甲酰胺結(jié)構(gòu)的衍生物，發(fā)現(xiàn)該類化合物對小鼠接種的SJSA-1腫瘤細胞具有明顯的抑制其增殖的作用(Wang，Shaomeng；Yu， Shanghai；Sun，Wei et al.US20110112052 A1.)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供螺環(huán)氧化吲哚乙內(nèi)酰(硫)脲衍生物及其制備方法和在防治植物病毒、殺菌、殺蟲方面的應(yīng)用。本專利的螺環(huán)氧化吲哚乙內(nèi)酰(硫)脲衍生物表現(xiàn)出很好的抗植物病毒活性、殺菌活性和殺蟲活性。

本發(fā)明的螺環(huán)氧化吲哚乙內(nèi)酰(硫)脲衍生物是具有如下通式所示結(jié)構(gòu)的化合物(通式 I)：

以上通式中，

R代表氫、一個至四個鹵素原子、一個至四個硝基、一個至四個氰基、一個至四個羥基、一個至兩個-OCH₂O-、一個至兩個-OCH₂CH₂O-、一個至四個1-10碳的烷氧基、一個至四個0-10碳胺基、一個至四個1-6碳的烷基羰基、一個至四個1-10碳的烷氧基羰基、一個至四個1-10碳的烷胺基羰基、一個至四個1-10碳的烷氧羰基氧基、一個至四個1-10碳的烷胺基羰氧基、一個至四個1-10碳的α-胺基烷羰氧基；