[發(fā)明專利]一種他達(dá)拉非有關(guān)物質(zhì)F的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201710735616.7 | 申請(qǐng)日： | 2017-08-24 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN107698606B | 公開（公告）日： | 2019-12-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 梁松軍;曹德強(qiáng);王寧寧;劉麗霞;苗華明;蔡亞輝 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 迪嘉藥業(yè)集團(tuán)有限公司;威海迪素制藥有限公司;迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D498/20 | 分類號(hào)： | C07D498/20 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 264205 山東省威海市*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 他達(dá)拉非 甘氨酸甲酯鹽酸鹽 柱層析分離 起始物料 藥典要求 高純度 胡椒醛 制備 | ||
本發(fā)明涉及一種他達(dá)拉非有關(guān)物質(zhì)F的制備方法，該方法以胡椒醛和甘氨酸甲酯鹽酸鹽為起始物料，通過七步反應(yīng)，再經(jīng)柱層析分離，可以高純度地得到符合藥典要求的他達(dá)拉非有關(guān)物質(zhì)F。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種他達(dá)拉非有關(guān)物質(zhì)F的制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性可逆抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高，這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。他達(dá)拉非由ICOS和禮來公司共同研發(fā)，2003年8月在美國批準(zhǔn)上市，商品名為“希愛力”，適應(yīng)癥為男性勃起功能障礙(ED)。 2009年5月FDA批準(zhǔn)了其第二個(gè)適應(yīng)癥——肺動(dòng)脈高壓；2011年10月又批準(zhǔn)了該藥用于治療繼發(fā)性良性前列腺增生。我國于2005年5月批準(zhǔn)其在國內(nèi)上市。來自家庭和事業(yè)的壓力、疾病、藥物等因素的影響，世界約有52％的40-70歲的男性患有不同程度的ED，全球ED男性高達(dá)1.5億。希愛力的全球銷量一路馳騁，2013年全球的銷售額約達(dá)21.6億美元。如下式所示：
歐洲藥典EP8.0收錄了A、B、C、D、E、F、G、H、I九種有關(guān)物質(zhì)，并規(guī)定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中規(guī)定雜質(zhì)F含量不能超過0.1％。他達(dá)拉非雜質(zhì)F是他達(dá)拉非降解產(chǎn)物，對(duì)藥品的安全性和有效性有重要的影響，其化學(xué)結(jié)構(gòu)分別為：
雜質(zhì)對(duì)藥品的安全性和有效性至關(guān)重要，藥監(jiān)部門對(duì)其也越來越重視。對(duì)藥品雜質(zhì)進(jìn)行細(xì)致充分的研究已成為目前藥品生產(chǎn)研發(fā)的必然要求，因此，快速高效的得到雜質(zhì)對(duì)照品尤為重要。通過文獻(xiàn)檢索，未發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)的合成方法報(bào)道。因此，有必要對(duì)該物質(zhì)合成方法進(jìn)行研究。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種他達(dá)拉非有關(guān)物質(zhì)F的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種他達(dá)拉非有關(guān)物質(zhì)F的制備方法，通過下列步驟獲得：
第一步，N-Boc-苯胺先與叔丁基鋰作用，再與化合物V反應(yīng)得到化合物VI；
第二步，化合物VI在稀酸作用下環(huán)合得到有關(guān)物質(zhì)F。
根據(jù)本發(fā)明，第一步N-Boc-苯胺在與叔丁基鋰作用后，與化合物V反應(yīng)時(shí)需要添加催化劑，優(yōu)選LaCl3、CeCl3、PrCl3、LiCl，更優(yōu)選CeCl3。
根據(jù)本發(fā)明，第一步N-Boc-苯胺與叔丁基鋰在低溫條件下相互作用，所述低溫條件優(yōu)選 -40～-10℃。
根據(jù)本發(fā)明，更為具體的，第一步反應(yīng)先將催化劑與溶劑混合，降溫待用，標(biāo)記為體系①；N-Boc-苯胺與叔丁基鋰在低溫條件下相互作用，所述低溫條件優(yōu)選-40～-10℃，標(biāo)記為體系②；待體系②作用完畢，將其轉(zhuǎn)移至體系①，再滴加入含有化合物V的溶液，反應(yīng)完畢經(jīng)后處理可得到化合物VI。
根據(jù)本發(fā)明，第二步所述稀酸選自鹽酸乙醇、鹽酸1，4-二氧六環(huán)、鹽酸四氫呋喃、鹽酸乙酸乙酯，優(yōu)選鹽酸1，4-二氧六環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明，化合物V可以通過下列步驟獲得：
第1步，胡椒醛和甘氨酸甲酯鹽酸鹽在堿性條件下縮合得到化合物I；
第2步，化合物I與硝基乙烯在堿作用下，經(jīng)[3+2]環(huán)合得到化合物II；
第3步，化合物II與氯乙酰氯反應(yīng)制備化合物III；
第4步，化合物III與甲胺環(huán)合得到化合物IV；
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