[發明專利]一種納米顆粒-高分子可注射復合水凝膠雙載藥體系及其制備方法

有效

• 申請號: 201710734468.7
• 申請日: 2017-08-24
• 公開（公告）號: CN107550921B
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 汪聯輝;楊文靜;梁麗君;周鵬
• 申請（專利權）人: 南京郵電大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K47/58;A61K31/661;A61K47/20;A61K9/06;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 陳思

1.一種納米顆粒-高分子可注射復合水凝膠雙載藥體系，其特征在于，所述載藥體系為負載有抗癌藥物Ⅰ的聚合物納米顆粒均勻分散在負載有抗癌藥物Ⅱ的可注射水凝膠中所構成；所述納米顆粒以丙烯酸、4-乙烯基苯硼酸為單體，在含有二硫鍵的交聯劑和引發劑作用下通過自由基聚合制備的聚(丙烯酸-co-4-乙烯基苯硼酸)；所述高分子水凝膠為含有鄰苯二酚官能團的聚合物與具有巰基官能團的大分子交聯劑發生邁克爾加成反應，從而形成三維網狀空間結構的水凝膠結構得到的；所述具有鄰苯二酚官能團的聚合物是由單體3-甲基丙烯酰胺基多巴胺DMA和聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯PEGMA通過自由基聚合方法合成的聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)。

2.根據權利要求1所述的納米顆粒-高分子可注射復合水凝膠雙載藥體系，其特征在于，所述雙載藥體系的藥包括抗癌藥物Ⅰ和抗癌藥物Ⅱ，納米顆粒表面通過靜電吸附的抗癌藥物Ⅰ為阿霉素DOX，以及在形成凝膠過程中負載的抑制血管壁生成的抗癌藥物Ⅱ為康布瑞汀磷酸二鈉CA4P。

3.根據權利要求1所述的納米顆粒-高分子可注射復合水凝膠雙載藥體系，其特征在于，所述含有二硫鍵的交聯劑為雙(2-甲基丙烯)乙氧基二硫BMOD，所述引發劑為偶氮二異丁腈AIBN，所述聚合物納米顆粒通過回流沉淀法制備合成。

4.一種如權利要求1-3中任一項所述的納米顆粒-高分子可注射復合水凝膠雙載藥體系的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

步驟1：聚合物納米顆粒P(AA-co-4-VPBA)和含有鄰苯二酚官能團的聚合物的制備；

步驟2：取上述步驟1產物聚合物納米顆粒P(AA-co-4-VPBA)，與抗癌藥物Ⅰ溶液混合，置于搖床震蕩12h，得到的產物進行離心，經清洗后保存離心后材料；

步驟3：將上述步驟2得到的產物與具有巰基官能團的大分子交聯劑、抗癌藥物Ⅱ共同混合均勻；

步驟4：用NaIO₄溶液氧化含有鄰苯二酚官能團的聚合物水溶液10min；

步驟5：將步驟3與步驟4所得兩種溶液，均和均勻，輕微震蕩，得到復合水凝膠雙載藥體系。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，抗癌藥物Ⅰ為阿霉素DOX，阿霉素DOX溶液用PBS溶液配制，濃度為1mg/mL；納米顆粒材料與阿霉素DOX的投料質量比為1:1；步驟3中所用具有巰基官能團的大分子交聯劑為四臂巰基聚乙二醇，分子量為10K，聚合物中鄰苯二酚官能團與四臂巰基聚乙二醇中巰基官能團的物質的量比為1:1；抗癌藥物Ⅱ為康布瑞汀磷酸二鈉CA4P。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟4中，所用NaIO₄溶液用量為10μL，濃度為0.046wt％，所述聚合物溶液為烘干后的含有鄰苯二酚官能團的聚合物和去離子水所配成，聚合物濃度為50μg/mL。

7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述聚合物納米顆粒P(AA-co-4-VPBA)的制備包括如下步驟：

步驟1：將單體丙烯酸、4-乙烯基苯硼酸按一定物質的量比，加入到乙腈溶劑中；

步驟2：向上述乙腈溶液中加入引發劑，和含有二硫鍵的交聯劑，混合攪拌均勻；

步驟3：攪拌反應溶液，并加熱反應至溶液開始出現沸騰，反應60min后停止；

步驟4：將反應后得到的溶液離心，分離得到的納米顆粒通過純化后保存。