[發明專利]一種烯酸溴內酯化的制備方法

有效

• 申請號: 201710732759.2
• 申請日: 2017-08-24
• 公開（公告）號: CN107513050B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 劉永國;丁瑞;田紅玉;孫寶國;李姝慧;楊紹祥
• 申請（專利權）人: 北京工商大學
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;C07D309/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及結構式如下所示的烯酸溴內酯化的制備方法：該方法步驟：在?78℃先將二甲亞砜(1.5eq)的二氯甲烷溶液滴加至草酰溴(1.5eq)的二氯甲烷溶液中，再滴加原料烯酸，然后回至0℃反應，得到相應的溴內酯化產物，3?烯酸及4?烯酸得到γ?內酯產物，5?烯酸則得到δ?內酯產物，產率在45～85％。

本發明涉及一種烯酸溴內酯化的制備方法。

溴內酯化反應指的是烯酸類化合物在含溴素試劑的作用下，發生分子內關環得到溴內酯類化合物。在這個反應過程中，涉及反應的烯鍵一步即產生兩個新的碳雜(O-C-C-Br)單鍵。對于同時產生兩個手性中心的烯酸底物，溴內酯化反應表現出立體專一性。該反應自發現以來就在有機合成化學中占據著重要的地位，廣泛應用于天然產物的全合成研究中，是一種非常有效的合成方法。

鑒于溴內酯化反應的重要性，其合成方法近年來受到越來越多的關注。烯酸與溴單質的反應是目前應用最為廣泛，也是最常見的溴內酯化的方法。但由于溴單質是一種有毒、有腐蝕性、揮發性的液體，不易操作，此方法的應用受到了限制。于是越來越多的研究在傳統方法上進行改進，尋找可替代液溴的溴代試劑。目前主要的合成方法有以下兩種：(1)烯酸在N-溴代丁二酰亞胺(NBS)及其類似物作用下的溴內酯化；(2)烯酸在氧化劑和金屬溴化物作用下的溴內酯化。這些改進方法為溴內酯化反應提供了豐富的安全的可選擇途徑，但存在不同的缺陷：試劑價格昂貴，產率不高，區域選擇性不好。

本發明的目的是提供一種新的烯酸溴內酯化的制備方法。其特征是以烯酸(3-烯酸，4-烯酸，5-烯酸)為原料，以二氯甲烷為溶劑，在二甲亞砜/草酰溴組合試劑的作用下，得到相應的溴內酯化產物。本發明的制備方法具有試劑價廉易得、操作簡便、產率高、選擇性好的優點。反應式如下：

本發明涉及結構式如下所示的烯酸溴內酯化的制備方法：

其主要過程是：在-78℃先將二甲亞砜(1.5eq)的二氯甲烷溶液滴加至草酰溴(1.5eq)的二氯甲烷溶液中，再滴加原料烯酸，然后回至0℃反應，得到相應的溴內酯化產物，3-烯酸及4-烯酸得到γ-內酯產物，5-烯酸則得到δ-內酯產物，產率在45～85％。

本發明方法中制備的烯酸溴內酯化產物的結構都通過核磁共振進行了確認。分析結果附在實施例后。

具體實施方式

(1)(4R^*，5S^*)-4-溴-5-苯基-二氫呋喃-2(3H)-酮的制備

氮氣保護，在裝有溫度計的100mL三口燒瓶中，加入草酰溴(7.5mmol，1.1mL，1.5eq)和無水二氯甲烷(10mL)。液氮-乙醇浴-78℃下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加二甲亞砜(7.5mmol，0.53mL，1.5eq)的無水二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續攪拌10min，再滴加(E)-4-苯基-3-丁烯酸(5mmol，810mg，1.0eq)的無水二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續攪拌10min，然后回至0℃反應2h。冰浴0℃下，加入30mL碳酸氫鈉水溶液(5％)，分液，取有機相，用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋蒸除去溶劑得粗品，經柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，得到(4R^*，5S^*)-4-溴-5-苯基-二氫呋喃-2(3H)-酮915mg，產率為76％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46-7.36(m，5H)，5.66(d，J＝5.1Hz，1H)，4.37(ddd，J＝7.2，6.3，5.1Hz，1H)，3.24(dd，J＝18.3，7.5Hz，1H)，2.97(dd，J＝18.3，6.6Hz，1H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ173.08，135.98，129.48，129.18，125.52，87.99，45.70，38.94。