[發(fā)明專利]一種TPGS在制備用于腫瘤治療藥物中的新用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710732346.4
• 申請(qǐng)日: 2017-08-16
• 公開（公告）號(hào): CN107496403A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳藝丹;王凱峰;莫麗欽;李永強(qiáng);陳芳芳;朱桂婷;倪偉;程宇明;張澄;秦榮清;陳碧;龔林燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/35
• 分類號(hào): A61K31/35;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種TPGS在制備用于腫瘤治療藥物中的新用途，具體涉及TPGS作為治療肝癌藥物的應(yīng)用，屬藥品技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)簡(jiǎn)稱肝癌，是一種高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤疾病，被冠以“癌中王”。根據(jù)2014年2月3日世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年中國(guó)新增患者約占全球新增肝癌病例的一半，相應(yīng)的死亡率約占世界范圍內(nèi)的51％。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的溶解性差、用藥劑量大、副作用大以及特別是缺乏選擇性而導(dǎo)致正常細(xì)胞損傷等問題已成為腫瘤治療的一大瓶頸，極大地限制了化療藥物的使用。因此，人們迫切希望尋找到高效、低毒和高選擇性的抗癌藥物，即能靶向性殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性較小，從而發(fā)揮最有效的抗腫瘤效果。

維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是由維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇1000經(jīng)酯化形成的維生素E的水溶性衍生物，包括d-α-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(d-TPGS)和dl-α-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(dl-TPGS)。TPGS近乎無(wú)味，易溶于水，也易溶于乙醇等大多數(shù)有機(jī)溶劑，具有兩親性及良好的水溶性。TPGS已載入美國(guó)藥典24版，最早由美國(guó)EASTMAN公司生產(chǎn)及上市，在國(guó)外現(xiàn)已廣泛用于制劑研究中，作為增溶劑、促進(jìn)吸收劑、乳化劑、增塑劑，以及脂溶性藥物傳遞系統(tǒng)的載體。另外TPGS還可以作為維生素E的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。TPGS很穩(wěn)定，且有較高的降解溫度，在200℃下穩(wěn)定。與吐溫8D等常用的表面活性劑相比，TPGS具有生育酚酯的結(jié)構(gòu)從而有一定的抗氧化性，這有助于增加制劑的穩(wěn)定性。有報(bào)道TPGS對(duì)P-糖蛋白有抑制作用，轉(zhuǎn)運(yùn)受P-糖蛋白阻滯的藥物，如阿霉素、紫杉醉、長(zhǎng)春堿、秋水仙堿等，與TPGS合用后，都能明顯增加藥物在胃腸道內(nèi)的吸收，提高其生物利用度。

毒理學(xué)研究表明TPGS作為維生素E營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或作為藥用輔料應(yīng)用時(shí)是很安全的。EASTMAN公司的研究人員發(fā)現(xiàn)TPGS以及維生素E琥珀酸酯和PEG 1000的成年大鼠口服LD50值均超過7g/kg。在飼料中分別加入含0,002，0.2，2.0％的TPGS來(lái)喂飼雄性和雌性大鼠90d，觀察結(jié)果顯示TPGS對(duì)受試動(dòng)物的體重，器官重量，血液學(xué)，血清化學(xué)，食物消耗量。顯微形態(tài)學(xué)以及生長(zhǎng)率均無(wú)不良影響。按上述方法喂飼175d后，受試組的生育指數(shù)與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，并且新生大鼠均正常。對(duì)母子兩代大鼠的體內(nèi)組織進(jìn)行纖維檢查，結(jié)果顯示沒有因喂飼TPGS而引起的病理學(xué)改變。在幼鼠胚胎器官組織形成期間對(duì)母鼠喂飼TPGS，生下來(lái)的幼鼠體內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)山TPGS產(chǎn)生的畸變。

目前TPGS在藥物研究中，主要是作為輔料，對(duì)于TPGS本身是否在肝癌中具有抗腫瘤作用，尚未有報(bào)道。經(jīng)過我們的長(zhǎng)期研究，我們發(fā)現(xiàn)TPGS本身可以作為一種活性物質(zhì)，對(duì)肝癌有一定的治療作用。

發(fā)明概述：

本發(fā)明的目的在于提供一種TPGS在制備用于腫瘤治療藥物中的新用途，其特征在于TPGS作為治療肝癌藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的一種TPGS在制備用于腫瘤治療藥物中的新用途，其特征在于：TPGS為唯一活性成分。

為了更好的理解本發(fā)明，下面以試驗(yàn)效果進(jìn)一步說明。試驗(yàn)效果旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明的作用，而非本發(fā)明的限制。

應(yīng)用時(shí)是以TPGS為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的制劑，可制成片劑、膠囊劑或口服液。

附圖說明：

圖1是TPGS對(duì)四種肝癌細(xì)胞系細(xì)胞增殖抑制作用的量效關(guān)系。

圖2是TPGS對(duì)四種肝癌細(xì)胞系細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。

圖3是TPGS對(duì)不同肝癌細(xì)胞系的細(xì)胞形態(tài)的影響。

圖4是TPGS對(duì)HepG2細(xì)胞增殖能力的影響。

圖5是TPGS對(duì)HepG2細(xì)胞系細(xì)胞凋亡的影響。

圖6是TPGS對(duì)HepG2細(xì)胞系周期和早晚期凋亡的影響。。

圖7是TPGS對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞系信號(hào)通路的影響。

具體實(shí)施方式：

下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。

實(shí)施例1：TPGS對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2增殖和毒性的影響

在96孔板中配置100μl的細(xì)胞(5000個(gè)/孔)。將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)(37℃，5％CO2)。向培養(yǎng)板加入0uM、25uM、50uM、100uM、200uM的TPGS。將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱孵育一段適當(dāng)?shù)臅r(shí)間(48小時(shí))。向每孔加入10μl CCK8溶液。將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱內(nèi)孵育1小時(shí)。用酶標(biāo)儀測(cè)定在450nm處的吸光度(OD值)