[發明專利]一種托法替尼片劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201710732326.7
• 申請日: 2017-08-24
• 公開（公告）號: CN107441054A
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發明（設計）人: 王娟;陳宇翔;肖麗華;江寧宇;陳韡彬;魏宗有;陳忠
• 申請（專利權）人: 福建省微生物研究所
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/38;A61K47/32;A61K31/519;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司35100
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明屬于化學藥物制劑技術領域，具體涉及一種托法替尼片劑及其制備方法。

背景技術

類風濕關節炎是一種常見的系統性自身免疫性疾病，特點是慢性漸進性非化膿型炎癥，主要影響滑膜關節，終致關節的軟骨、韌帶、肌腱等各種組織及多臟器損害。如果不對這種炎癥過程適當抑制，將會出現關節畸形，從而導致顯著功能性殘疾并逐漸喪失工作能力。目前很多患者都在使用修美樂（阿達木單抗）、恩利（依那西普）、類克（英利昔單抗）等藥物，但這些藥物都是生物產品含有大型的蛋白質智能通過靜脈注射使用。

托法替尼（Tofacitinib）是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑制劑。通過抑制這些JAK通路，托法替尼能夠降低細胞因子信號傳導、細胞因子誘導的基因表達及細胞的激活。FDA于2012年11月6日批準了JAK抑制劑托法替尼用于治療成人活動期及對甲氨蝶呤反應不佳的中至重度類風濕關節炎患者。

托法替尼分子量為312.4，其枸櫞酸鹽分子量為504.50，分子式為C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇，結構式如下：

目前，上市的制劑是常規方式釋藥的片劑，不能滿足類風濕性關節炎病人需要用藥快速，方便，作用迅速等要求。

發明內容

本發明的目的在于提供一種托法替尼片劑及其制備方法，提供一種崩解快、溶出速度快的片劑。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種托法替尼片劑，含有托法替尼或其藥理學上可接受的鹽、具有良好水潤濕性的賦形劑、水不溶性高分子、以及崩解劑。

所述托法替尼片劑中組分按重量份數計，含有托法替尼或其藥理學上可接受的鹽5~10份；水不溶性高分子5~25份；崩解劑1~10份；賦形劑50~90份。

所述托法替尼藥理學上可接受的鹽為托法替尼枸櫞酸鹽。

所述托法替尼片劑中的水不溶性高分子為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙基纖維素中的一種或幾種的組合物，優選醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。

所述托法替尼片劑中的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的一種或幾種的組合物，優選交聯羧甲基纖維素鈉。

所述托法替尼片劑中的賦形劑為乳糖、甘露醇中的一種或幾種的組合物，優選甘露醇。

所述托法替尼片劑的制備方法是將托法替尼或其藥理學上可接受的鹽、賦形劑及水不溶性高分子混合后制粒，再加入崩解劑、潤滑劑、矯味劑混合后壓片制得。

與現有技術相比，本發明優點在于該片劑可以在口腔內崩解、分散，或借助口腔運動和分泌的唾液使之崩解、分散，也就是不需要用水就可以服用托法替尼。服藥方便，提高患者的用藥順應性。該片劑穩定性良好，基本不會發生由潮濕等因素引起的性質改變（如片劑硬度降低等），且制備工藝簡單，對設備無特殊要求，便于運輸和儲藏，適合規模化生產。

具體實施方式

實施例1：

將枸櫞酸托法替尼5份，甘露醇75份，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯10份，過100目篩，混合均勻后，置入流化床造粒機中，采用頂噴操作方式，進行濕法制粒。將所得顆粒于40℃減壓干燥，再過60目篩整粒。將上述顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉1份、阿司帕坦3份、硬脂酸鎂2份，混合均勻后壓片，制得。

實施例2：

將枸櫞酸托法替尼10份，乳糖50份，甲基丙烯酸共聚物S 25份，過100目篩，混合均勻后，置入濕法制粒機中濕法制粒。將所得顆粒于40℃減壓干燥，再過60目篩整粒。將上述顆粒與交聯聚維酮10份、阿司帕坦3份、硬脂酸鎂2份，混合均勻后壓片，制得。

實施例3：

將枸櫞酸托法替尼10份，乳糖55份，甘露醇20份，乙基纖維素5份，過100目篩，混合均勻后，采用干法制粒機制粒。將所得顆粒過60目篩整粒。將上述顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉5份、阿司帕坦1份、硬脂酸鎂4份，混合均勻后壓片，制得。

實施例4：

將枸櫞酸托法替尼5份，乳糖55份，甘露醇25份，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯5份，過100目篩，混合均勻后，置入流化床造粒機中，采用頂噴操作方式，進行濕法制粒。將所得顆粒于40℃減壓干燥，再過60目篩整粒。將上述顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉5份、阿司帕坦3份、硬脂酸鎂2份，混合均勻后壓片，制得。

穩定性試驗