[發明專利]一種磷酸肌酸鈉的合成工藝

有效

• 申請號: 201710728892.0
• 申請日: 2017-08-23
• 公開（公告）號: CN107383090B
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 陳紅余;李平;田永富;秦坤
• 申請（專利權）人: 泰山醫學院
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 鄭平

本發明提供一種磷酸肌酸鈉的合成工藝，利用一水肌酸與磷酸在乙醇中反應得到不溶于乙醇的肌酸磷酸鹽。肌酸磷酸鹽在乙酸乙酯溶劑中，以4?二甲基吡啶(DMAP)為肌酸磷酰化反應催化劑，二環己基碳二亞胺(DCC)為反應脫水劑，回流反應得到磷酰化肌酸，然后在氫氧化鈉水溶液中堿解，過濾后在濾液中加入乙醇得到磷酸肌酸二鈉鹽。整體工藝基本上屬于常溫常壓工藝，能耗較低，單步反應收率高。DCC脫水劑在堿解工段完全形成難溶于水的1,3?二環己基脲(DCU)可以過濾去除，最終可以在水溶液中直接加入乙醇析出高質量的磷酸肌酸二鈉鹽。工藝使用的乙酸乙酯和無水乙醇可以循環套用。整體工藝廢水排放量較少。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其是一種磷酸肌酸鈉的合成工藝。

背景技術

磷酸肌酸是一種內源性活性物質，是生物體內重要的能量供應源。藥物化學家對其經過深入的研究，開發了磷酸肌酸二鈉鹽作為心臟病治療藥物。外源性磷酸肌酸二鈉鹽的攝入可以起到保護心肌的作用。如果運動員攝入外源性磷酸肌酸可以明顯提高運動員的有氧能力。隨著醫療水平和生活水平的提高，代謝性心肌保護治療成為當前心臟病領域最前沿的治療方式。基于磷酸肌酸鈉開發的藥物商品名稱是：Neoton，國內銷售商品名是護心通和里爾統。我國是世界肌酸生產大國，磷酸肌酸鈉作為肌酸的衍生藥物，相對于肌酸具有更高的附加值和經濟效益。作為心腦血管高發疾病的國家，磷酸肌酸類代謝心肌保護藥物的需求量會越來越大，因此，有必要對其合成工藝進行研究。

在1929年Fiske和Subarrow(Fiske,C.H.et al.J.Bio.Chem.1929,81,620)等人就在肌肉中分離出磷酸肌酸并確認了其化學組成。但直到1938年，Zeile和Fawaz等人(Zeile,K.et al.Hoppe Seyler’s Zeitschrift Chemie,1938,256,193)才利用肌酸在強堿性介質中利用三氯氧磷磷酸化得到磷酸肌酸的堿金屬鹽。到目前為止，磷酸肌酸鈉合成的主要工藝路線有以下四種：

(1)肌酸和三氯氧磷在低溫堿性溶液中進行反應，過濾除去Na₃PO₄沉淀，然后在濾液中滴加鹽酸調節至微堿性，然后在室溫下真空濃縮，過濾除去肌酸。然后通過轉化為重金屬鹽或離子交換法進行提純。其中有機堿可以對磷酸化過程起到催化作用。這一方法原料成本低，反應簡單，但分離提純困難(Franco,D.M.et al.Industrial preparation ofphosphocreatine salts[J],Industrie Chimique Belge.1967,32,174-175；Pierre，M.J.O.,Patent 1972 US3632603；趙春山.磷酸肌酸鈉的合成研究[J]，哈爾濱理工大學學報，2004,9(4),124-126；王景輝，肌酸磷酸二鈉鹽的制備研究[D],河北理工大學碩士畢業論文2004；鄭仙峰，Patent 2009 CN101486730；孫威，Patent 2013 CN103204875；劉哲封等，Patent 2014 CN103992348)。

(2)以肌酐和三氯氧磷在回流條件下(180℃)縮合，得到肌酐磷酰氯，在經過水解開環反應得到磷酸肌酸鈉粗品，經過樹脂純化得到磷酸肌酸鈉產品。這一方法三氯氧磷消耗量大，且中間產品肌酐磷酰氯提純不易(呂偉等，Patent 2007 CN101033237；郁云忠等，Patent 2 008 CN101723972；宋顯根等，Patent 2011 CN103172661；霍延豪等，Patent2012 CN102558227；馮虓等，Patent 2012 CN102702253；張寶國等，Patent 2012CN103242364；練美華.磷酸肌酸鈉的合成[J],中國醫藥工業雜志，2013,44(7),655-657)。