[發(fā)明專利]一種咪唑并吡啶衍生物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710726423.5
• 申請日: 2017-08-22
• 公開（公告）號: CN107400130A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 長沙深橙生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種咪唑并吡啶衍生物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制備方法。

技術(shù)背景

化合物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種咪唑并吡啶衍生物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制備方法，以2-氯-3-硝基-5-甲氧基吡啶為起始原料，經(jīng)過親核、還原、關(guān)環(huán)、水解反應(yīng)得到目標產(chǎn)物5，合成步驟如下：

(1)以2-氯-3-硝基-5-甲氧基吡啶為起始原料，經(jīng)過親核反應(yīng)得到2；

(2)把2進行還原反應(yīng)，得到3；

(3)把3進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到4；

(4)把4進行水解反應(yīng)得到5；

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的親核反應(yīng)制備化合物2所用的堿選自碳酸鉀；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自氫氣；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的試劑選自2,2-二乙氧基乙酸乙酯；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自鹽酸。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的親核反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自乙腈；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自甲醇；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自乙醇；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自鹽酸。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的親核反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是室溫；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是溶劑的回流溫度。

本發(fā)明涉及一種咪唑并吡啶衍生物6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻報道。

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

具體實施例方式

實施例1

(1)5-甲氧基-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶的合成

把30g 2-氯-3-硝基-5-甲氧基吡啶加入到260ml乙腈中，加入21g碳酸鉀和25g甲胺鹽酸鹽,加熱回流攪拌過夜,加入水和乙酸乙酯萃取分液,收集濾液，濃縮，得到23g 5-甲氧基-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶。

(2)5-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,3-二胺的合成

把22g 5-甲氧基-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶加入到250ml甲醇中，加入1.1g 10％鈀碳，通入氫氣，室溫攪拌4小時，過濾，收集濾液，濃縮，得到16g 5-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。

(3)2-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成

把15g 5-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,3-二胺加入到150ml無水乙醇中，再加入22g乙醇鈉，加熱回流攪拌12小時，把反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得10g 2-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。

(4)6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的合成

把10g 2-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶加入到130ml鹽酸中，加熱回流攪拌過夜，用碳酸氫鈉調(diào)成堿性，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有機相，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到7g 6-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛。