[發明專利]多烯紫杉烷靶向前藥及其抗結腸癌藥用用途

有效

• 申請號: 201710726074.7
• 申請日: 2017-08-22
• 公開（公告）號: CN109420179B
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發明（設計）人: 孫遜;劉正玉;王明亮;唐美麟;韓吉來
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種新型多烯紫杉烷靶向前藥及其藥用用途，本發明提供了包括通式(1)所代表的新型多烯紫杉烷靶向前藥及其抗結腸癌藥用用途：本發明的化合物具有藥理學研究價值，可用作靶向結腸癌腫瘤部位特異高表達的蛋白酶的抗癌前藥。可以治療基質金屬蛋白酶MMP?7、半胱氨酸組織蛋白酶B、成纖維細胞激活蛋白α等一種或多種特異性高表達的結腸癌疾病。式(1)中，A為包含但不限于結腸癌組織中顯著高表達的基質金屬蛋白酶MMP?7、半胱氨酸組織蛋白酶B、成纖維細胞激活蛋白α等特異識別并水解的底物多肽序列；B為選自(a～i)的可降解的橋接基團，且與A的碳端或氮端通過酰胺鍵相接；R₁為包含但不限于氟原子、氫原子等。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種新型多烯紫杉烷靶向前藥及其抗結腸癌藥用用途。

背景技術

現有技術公開了結腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在歐美發達國家其發病率和死亡率均居惡性腫瘤的第三位，在我國結腸癌的發病率和死亡率已由80年代的第五位和第六位上升至第四位和第五位，每年約有20萬人死于結腸癌。臨床手術切除是最基本的治療手段，輔助性化療是結腸癌Ⅱ和Ⅲ期患者術后的常規療法。目前，結腸癌輔助化療藥物分為兩類：一類是化學小分子藥，主要有5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟、伊立替康、奧沙利鉑等，它們可以單獨使用或聯合用藥，但都不可避免的產生如惡心、口腔炎、嘔吐等毒副作用；另一類是具有分子靶向作用的生物藥，如表皮生長因子受體抑制劑(EGFR)西妥昔單抗和血管內皮生長因子受體抑制劑(VEGF)貝伐單抗，但由于EGFR和VEGF存在日益嚴重的耐藥性，該類藥物療效低，在輔助治療模式中對于疾病無進展生存期和總生存期沒有顯現長遠益處，并且使用費用昂貴。因此，研發更加有效、毒副作用小且價格低廉的抗結腸癌小分子藥物成為迫切需要解決的重大課題。

在迄今發現的眾多抗癌藥物中，從天然紅豆杉中分離得到的紫杉醇是臨床治療乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌的一線藥物，與其Me-better第二代紫杉醇藥物——多烯紫杉醇，被認為是迄今為止人類發現的最為有效的抗腫瘤藥物。針對它們存在的許多臨床缺陷，諸如多藥耐藥、口服生物利用度低、過敏性反應、水溶性差、代謝穩定性差、藥物雜泛性導致的系統毒性大副作用等，開展的第三代高活性紫杉醇類抗腫瘤藥物的研發目前已取得了較大進展，如①針對其多藥耐藥的缺點，2010年Sanofi-Aventis公司在多烯紫杉醇的C-7位和C-10位羥基進行甲基化得到新化合物卡巴他塞(Cabazitaxel，商品名Jevtana)并獲FDA上市批準；②針對其口服生物利用度低的缺點，Spectrum公司著重發展的奧蘭索(Orataxel)，目前正在進行II期臨床實驗，該化合物除了口服生物利用度大為提高外，對藥敏細胞和多藥耐藥細胞均表現出有同樣出色的細胞毒活性；③針對其過敏性反應的缺點，綠葉思科藥業利用脂質體包裹紫杉醇，成功研制的注射用紫杉醇脂質體——力樸素，在2004年獲SFDA批準上市；④針對其水溶性差的缺點，Abraxis公司成功研制的第一個非溶劑型納米白蛋白結合化療藥物Abraxane于2005年獲FDA批準上市；Cell Therapeutics公司將紫杉醇的C-2′位OH與聚L-谷氨酸相連得到水溶性和對腫瘤靶向性均較紫杉醇有較大提高的前藥Xyotax/Opaxio，目前正在進行III期臨床試驗。而針對其代謝穩定性差和系統毒性大的缺點，尤其是拓展其新的抗結腸癌新適應癥方面，目前已上市的藥物還未見報道。

研究顯示，腫瘤細胞表面或腫瘤部位的邊緣存在許多特異性的蛋白酶，它們在腫瘤的生長、浸潤和轉移中起著舉足輕重的作用。特別是基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)，以及類似MMPs的半胱氨酸組織蛋白酶B(Cathepsin B,Cat B)和成纖維細胞激活蛋白α(Fibroblast activation protein,FAPα)等，都具有特異性分布在結腸癌的細胞部位，且易過度表達，相反，在正常組織或或炎癥組織中卻低表達，是十分重要的結腸癌腫瘤標志物和治療靶點。