[發(fā)明專利]氨磷汀注射液在治療小兒血小板減少性紫癜中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710725411.0
• 申請(qǐng)日: 2017-08-22
• 公開（公告）號(hào): CN107468646A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李晶;石計(jì)朋;尚云;黃倩;李培嶺
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/661;A61K47/18;A61P7/04;A61P7/00
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務(wù)所(普通合伙)11470
• 代理人: 強(qiáng)紅剛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種含有氨磷汀的注射液及其在治療小兒血小板減少性紫癜中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

小兒特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)是臨床上以皮膚、黏膜自發(fā)性出血，出血時(shí)間延長(zhǎng)，血小板減少及血塊收縮不良為特點(diǎn)的最常見的獲得性出血性疾病，占小兒出血液性疾病的25％～40％。病理上骨髓巨核細(xì)胞數(shù)增加或正常伴成熟障礙為其特征。嚴(yán)重病例可出現(xiàn)全身多臟器及顱內(nèi)出血，甚至危及生命。兒童發(fā)病率約1.9/10萬～6.4/10萬。目前認(rèn)為ITP發(fā)病是由于機(jī)體免疫調(diào)節(jié)異常引起的血小板生成障礙及血小板過度破壞所致，其中，細(xì)胞免疫異常占主導(dǎo)。既往研究主要集中于T、B淋巴細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子和免疫球蛋白。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞表達(dá)變化與ITP發(fā)病具有一定聯(lián)系，新診斷的ITP患兒可出現(xiàn)NK細(xì)胞比值下降。

糖皮質(zhì)激素是治療本病的首選藥物，近期有效率為60％～80％，長(zhǎng)期緩解率僅為10％～15％，而且大量或長(zhǎng)期應(yīng)用激素所帶來的毒副作用令患者難以忍受。脾臟切除術(shù)約三分之二患者有效，但仍可復(fù)發(fā)，相當(dāng)一部分患者不愿接受。約四分之一的ITP患者最終對(duì)糖皮質(zhì)激素及脾臟切除術(shù)失去反應(yīng)，而無法維持血小板計(jì)數(shù)在20～30×10⁹/L以上，同時(shí)伴有出血傾向者需要接受免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、麥考酚酸酯、環(huán)磷酰胺，或雄性激素如達(dá)那唑治療。這些藥物的療效尚不確定，同時(shí)帶有相當(dāng)?shù)拇x或致癌等不良后果。最新的美羅華(Rituximab)可達(dá)到44％～55.1％的療效，但仍易復(fù)發(fā)，而且價(jià)格昂貴。近年來隨著新藥的不斷出現(xiàn)，難治性ITP患者有了一些新的選擇，如血小板生成素、抗幽門螺桿菌藥物、干擾素、脂質(zhì)體阿霉素、利妥昔單抗等，但存在療效不甚理想、容易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)大、治療費(fèi)用昂貴等問題。因此尋找一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方法成為臨床研究的熱點(diǎn)。

近年來一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞保護(hù)劑氨磷汀在治療ITP方面安全有效(范輝,朱宏麗,李素霞,等.氨磷汀治療17例特發(fā)性血小板減少性紫癜[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2008,16(1):192-196.)。氨磷汀除了有抗氧化以及抗損傷的保護(hù)作用外，還具有類造血生長(zhǎng)因子的作用可促進(jìn)造血干/祖細(xì)胞生存及生長(zhǎng)、刺激骨髓多系造血，能誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化并抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化等(Delforge M,Raets V,Van Duppen V,et al.Amifostine does not preferentially stimulate the growth of residual polyclonal progenitor cells in myelodysplastic syndromes[J].Leck Res,2003,27(7):593-598.)。于是人們逐漸將氨磷汀應(yīng)用于骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病的治療。國(guó)內(nèi)外有多位學(xué)者應(yīng)用氨磷汀治療兒童骨髓增生異常綜合征的無效造血取得了理想療效，約有33％的患者血小板計(jì)數(shù)有所提高(Vianelli N,Galli M,et al.Efficacy and safety of splenectmy inimmune thrombocytopenic purpura long-term results of 402cases[J].Haematologica,2005,90(1):72-77.)。

氨磷汀的水溶液或失水狀態(tài)下是不穩(wěn)定的，因此目前的技術(shù)主要集中在研究穩(wěn)定的、含三水合結(jié)晶氨磷汀制劑。US5591731A公開了一種含氨磷汀的C1-C5醇和水的溶液進(jìn)行凍干結(jié)晶而制備穩(wěn)定的結(jié)晶氨磷汀組合物。CN1291475A公開了一種氨磷汀制劑及其制備方法，該制劑無需凍干，在無菌條件下通過調(diào)節(jié)pH，冷凍，得到含三個(gè)結(jié)晶水的氨磷汀晶體，結(jié)晶出的氨磷汀必須過篩后才能分裝成粉針劑。CN1695626A公開了一種將氨磷汀的丙酮和水的溶液進(jìn)行凍干結(jié)晶，制備的穩(wěn)定的結(jié)晶氨磷汀制劑。雖然上述專利公開了三種制備穩(wěn)定結(jié)晶氨磷汀的方法，但由于結(jié)晶型氨磷汀的制備工藝復(fù)雜，尤其是三水氨磷汀晶體，其生產(chǎn)成本較高，增加了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決氨磷汀在水溶液中不穩(wěn)定的問題，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定性高、兒童耐受性好的氨磷汀注射液，該注射液適合治療小兒血小板減少性紫癜。