[發明專利]地瑞那韋減輕伊立替康毒性的醫藥新用途

在審

• 申請號: 201710718710.1
• 申請日: 2017-08-21
• 公開（公告）號: CN107468698A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 蔣王林;張廣華;張雪;李德芳
• 申請（專利權）人: 濱州醫學院
• 主分類號: A61K31/635
• 分類號: A61K31/635;A61K31/4745;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及抗HIV蛋白酶抑制劑地瑞那韋單用或地瑞那韋和利托那韋的組合物與抗腫瘤藥物伊立替康聯合使用，減少伊立替康的毒性反應，增加腫瘤患者的體質，即提高腫瘤患者耐受伊立替康的使用劑量，延長腫瘤患者使用伊立替康的時間。

背景技術

伊立替康臨床用于治療晚期結直腸癌，與5-氟尿嘧啶和亞葉酸(LV)聯合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者；作為單一用藥，治療經含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。鹽酸伊立替康180mg/m²靜脈滴注30-90分鐘，第1天；LV 400mg/m²應該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予，滴注時間相同，第1天；5-FU 400mg/m²靜脈推注，第1天，然后1200 mg/m²/d×2天持續靜脈輸注(總量2400mg/m²,輸注46-48小時)。每2周重復。伊立替康的劑量限制性毒性為延遲性腹瀉(用藥24小時后發生)。尋找與抗腫瘤藥物伊立替康聯合使用的藥物，減少伊立替康導致的腹瀉，減少因腹瀉導致的腸功能障很有必要。

臨床上抗HIV蛋白酶抑制劑(protease inhibitor)地瑞那韋(Darunavir Ethanolate)主治成人HIV-I感染，為人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑，阻斷該酶促使產生形態學上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白，使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態，從而減慢HIV在細胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發生和延遲疾病的發展，但抗HIV蛋白酶抑制劑地瑞那韋單用或地瑞那韋和利托那韋的組合物與抗腫瘤藥物伊立替康或其活性代謝物7-乙基-10羥基喜樹堿(SN-38)聯合使用，預防或治療減少伊立替康或SN-38的毒性反應，減少伊立替康或SN-38導致的腹瀉，減少因腹瀉導致的腸功能障礙出現的飲食量下降，增加腫瘤患者的體質，提高腫瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用劑量，延長腫瘤患者使用伊立替康或SN-38時間的作用未見報道。本發明人通過大量的研究發現抗HIV蛋白酶抑制劑地瑞那韋與抗腫瘤藥物伊立替康或SN-38聯合使用，可以明顯減少伊立替康或SN-38的毒性反應，抑制抗腫瘤藥物伊立替康或SN-38導致的腹瀉，減少因腹瀉導致的腸功能障，增加飲食量，增加腫瘤患者的體質，提高腫瘤患者耐受伊立替康或SN-38 的使用劑量，延長腫瘤患者使用伊立替康或SN-38的時間。基于此，本發明人發明了抗HIV 蛋白酶抑制劑地瑞那韋單用或地瑞那韋和利托那韋的組合物與伊立替康聯合或SN-38使用，減少伊立替康或SN-38的毒性反應，減少伊立替康或SN-38導致的腹瀉，減少因腹瀉導致的腸功能障礙出現的飲食量下降，增加腫瘤患者的體質，提高腫瘤患者耐受伊立替康或SN-38 的使用劑量，延長腫瘤患者使用伊立替康或SN-38的時間。

發明內容

本發明提供了抗HIV蛋白酶抑制劑地瑞那韋單用或地瑞那韋和利托那韋的組合物與抗腫瘤藥物伊立替康或SN-38聯合使用，減少伊立替康或SN-38的毒性反應，即減少伊立替康或 SN-38導致的腹瀉，減少因腹瀉導致的腸功能障礙，增加腫瘤患者對伊立替康或SN-38的耐受，延長腫瘤患者使用伊立替康或SN-38的時間，增加伊立替康或SN-38的使用劑量。

本發明提供的地瑞那韋的使用劑量范圍是100mg～3000mg，優選100mg～1500mg。

具體實施例

實驗例1抗HIV蛋白酶抑制劑地瑞那韋對伊立替康用藥導致的毒性的影響

1.1藥品與試劑

地瑞那韋乙醇鹽(純度99.5％，購買于上海翰香生物科技有限公司)

利托那韋(純度99.4％，購買于上海翰香生物科技有限公司)

鹽酸伊立替康(純度99.5％，購買于上海翰香生物科技有限公司)

實驗動物：SPF級C57小鼠，雄性，體重20g-22g，北京維通利華實驗動物技術有限公司實驗動物中心提供，動物合格證號為：SCXK(京)2012-0001。

1.2實驗方法與結果

1.2.1伊立替康連續用藥導致的毒性模型小鼠制備、分組及給藥