[發明專利]裂環羽扇豆烷衍生物及其在藥物上的用途

在審

• 申請號: 201710707467.3
• 申請日: 2017-08-17
• 公開（公告）號: CN107501385A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 趙巖;郭雪;邊興博;陳晨;王偉東;付天華;尹永霞
• 申請（專利權）人: 吉林農業大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J1/00;C07J17/00;A61K31/565;A61K31/585;A61K31/7032;A61P25/00;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/18;A61P25/16;A61P25/14
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技術領域

本發明屬于藥物領域，特別涉及一類裂環羽扇豆烷衍生物、含其的藥物組合物及其在中樞神經系統功能障礙相關疾病的治療用途。更具體地說，本發明所述的是可作為褪黑素受體激動劑的裂環羽扇豆烷衍生物。

背景技術

褪黑素(melatonin)是由松果體分泌的一種神經內分泌激素。人們對褪黑素的最早認識是其能夠調節季節性節律和晝夜節律。但隨著研究的深入，發現它還具有鎮靜、催眠、鎮痛、抗抑郁、抗驚厥、調節免疫反應、延緩衰老及調節生殖系統的生長發育等多種生理功能。褪黑素具有高效的自由基清除能力，可清除體內多種自由基，還具有高度的脂溶性，可自由通過細胞膜和血腦屏障，在腦缺血、中風和神經系統退行性變——包括帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等中發揮神經元保護作用。(顧海蓉等. 褪黑素的腦保護作用. 國外醫學腦血管疾病分冊, 2001, 9(4): 239-241)。

此外，褪黑素還具有其他重要的生理作用，包括：抗腫瘤作用，褪黑素能夠抑制乳腺癌、肝癌、前列腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤細胞的生長，是重要的生理性腫瘤抑制劑。抗氧化作用，機體可以通過酶促反應和非酶促反應產生自由基，如氧自由基、羥自由基等，褪黑素主要通過提供電子來清除活性氧(ROS)。免疫調節作用，褪黑素是聯系機體神經系統和免疫系統的重要因子之一，對于維持機體正常功能具有重要作用。抗炎癥和應激作用，褪黑素能夠明顯促進類風濕性關節炎病人外周血淋巴細胞的增殖反應，對低溫、缺氧、噪音、光擾亂應激均具有對抗作用。糖脂代謝調節作用，褪黑素能夠降低血糖和血脂，升高高密度脂蛋白。(Malpaux B, Migaud M, et a1. Biology of mam malian photoperiodism and the critical role of the pineal gland and melatonin. J Biol Rhythms, 2001, 16(4): 336-347)。

褪黑素需通過激活受體發揮生物作用，褪黑素受體屬于G蛋白耦聯受體超家族成員，廣泛存在于中樞神經系統(SCN)的海馬、小腦皮質、前額葉、基底節、黑質腹側被蓋區、伏核等，以及視網膜、血管、乳腺、肝、腎、胃腸道和性腺等其他系統的細胞膜和細胞核內。人類褪黑素受體有MT1、MT2和MT3三個亞型。MT1，高度聚集在SCN丘腦神經核等部分，調節睡眠；MT2，涉及晝夜節律；MT3作用不明。(Charlotte von Gal1, Jorg H, et al. Mammalian melatonin receptors: molecular biology and signal transduction. Cell Tissue RPs, 2002, 309(1): 151-162)

在與褪黑素受體相關的疾病中，失眠癥是非常重要的一種。失眠癥是指睡眠的始發和睡眠維持發生障礙，致使睡眠質量不能滿足個體生理需要而明顯影響患者白天活動的一種睡眠障礙綜合征。失眠癥是一種常見疾病，使人表現出沮喪，焦躁，同時能削弱免疫機制，阻礙體力恢復，隨著現代生活節律加快，失眠發生有遞增趨勢，在實際生活中因睡眠不足引發的意外事故也多有發生。目前，全球有近1/4的人受到失眠困擾，我國睡眠障礙患病率達42.7％，約有3億中年人患有睡眠障礙。2009年全球催眠藥市場價值為40億美元，年增長率為11％。