[發(fā)明專利]一種(S)?3?N,N?二取代氨基?1?(2?噻吩基)?1?丙醇的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710705732.4
• 申請日: 2017-08-17
• 公開（公告）號: CN107488163A
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 夏建勝;李堅軍;何亞文
• 申請（專利權(quán)）人: 天臺宜生生化科技有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20;C07D333/22;C07B57/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙)33213
• 代理人: 沈淵琪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一種度洛西汀中間體的制備方法，特別地涉及一種(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride）是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的雙重抑制劑，商品名欣百達，臨床上用于治療抑郁癥、壓力性尿失禁、抑郁癥伴發(fā)慢性疼痛、糖尿病周圍神經(jīng)病性疼痛。

(S)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是度洛西汀的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)如下：

文獻報道的該中間體的主要制備方法為：

以2-乙酰噻吩為原料，與多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽經(jīng)Mannich反應生成3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，然后經(jīng)過硼氫化鈉還原，手性酸拆分得到(S)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇（式I）（CN200380109793.0，CN200810107261.8）；或者采用手性金屬催化劑進行不對稱氫化還原合成化合物(S)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇（CN200810072429.6，CN200710028364.0）；又或者采用羰基還原生物酶進行不對稱還原得到目標產(chǎn)物（CN201610382975.4）。

雖然該中間體的合成方法已經(jīng)非常成熟，產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)也很穩(wěn)定，但是上述方法中所需的多聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽的用量較大，且無法回收利用，環(huán)保壓力較大。

本發(fā)明公開了一種新的工藝路線，該方法可以制備度洛西汀中間體(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，反應收率高，成本低，三廢少，競爭力強。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡單、生產(chǎn)安全穩(wěn)定可靠、反應收率高、成本低、三廢少的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

。

所述的一種如式（I）所示的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟：

其中，R₁和R₂可分別為C1~C4的烷基、C3~C6的環(huán)烷基、芐基或取代的芐基或芳香環(huán)、含有1~2個選自N、O和S雜原子的3~6元的雜環(huán)或者含有0~3個選自N、O和S雜原子的5~15元芳香雜環(huán)，或者R₁=R₂為含有1~2個選自N、O和S雜原子的3~6元的雜環(huán)，其中的芳香環(huán)可隨意被下列0~3個取代基任意取代：C1~C4的烷基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、腈基。

步驟一：以式（II）所示的2-乙酰噻吩為原料，加入有機堿催化劑和有機溶劑A，再將該混合物加入至含有雙（三氯甲基）碳酸酯（III）和N,N-二取代甲酰胺化合物（IV）的有機溶劑B中，升高溫度，在40~100℃下進行反應，生成式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮；

步驟二：式（V）所示的化合物在氫化鋁鋰催化下，在四氫呋喃中氫化得到式（VI）所示的化合物N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；

步驟三：式（VI）所示的化合物經(jīng)過S-扁桃酸拆分得到式（I）所示的目標產(chǎn)物(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品；

步驟四：粗品在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到純品產(chǎn)物。

所述的一種(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法，其特征在于步驟一中所述的有機堿為有機醇鈉、醇鉀、金屬氫氧化物、金屬醋酸鹽，優(yōu)選為甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、醋酸鈉、醋酸鉀。