[發明專利]一種基于甘油二酯固體脂質納米粒的制備方法

在審

• 申請號: 201710705668.X
• 申請日: 2017-08-17
• 公開（公告）號: CN107320461A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 賀軍波;史浩;韓立娟;張維農;齊玉堂
• 申請（專利權）人: 武漢輕工大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K9/10;A61K47/14
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技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地說，涉及一種基于甘油二酯固體脂質納米粒的藥物載體及其制備方法。

背景技術

固體脂質納米粒（solid lipid nanoparticles, SLN）是20世紀90年代發展起來的新一代給藥系統，是指以固態天然或合成的類脂為載體所形成的粒徑在10～1000 nm的固體膠粒給藥系統。固體脂質納米粒所采用的脂質載體具有毒性低、生物相容性好、生物可降解的特點，因此有著巨大的應用價值。

常用的固體脂質納米粒的脂質載體為三同酸甘油酯、甘油單酯、脂肪酸等，其中以甘油三酯最為常見。但是，隨著人們健康意識的提高，甘油三酯導致的疾病性風險愈發被重視，尋找甘油三酯的替代脂質具有迫切的研究價值和應用價值；另一方面，甘油三酯、甘油單酯、脂肪酸等一元酸脂質在形成固體脂質納米粒不會有晶格缺陷，容易發生藥物滲透和載藥量低的現象。因此，利用更加健康安全，且脂肪酸種類多樣的脂質作為固體脂質納米粒的載體具有非常重要的應用價值和研究意義。

甘油二酯（Diacylglycerol, DAG），是由兩分子脂肪酸與一分子甘油酯化后得到的結構脂質，根據脂肪酸與甘油羥基結合的位置不同，可分為1,3-甘油二酯和1,2-甘油二酯，其中1,3-甘油二酯更加穩定。甘油二酯在外觀、風味和營養價值方面與甘油三酯差異不大，然而由于甘油二酯在結構上的差異導致這兩種脂質在人體內的代謝方式存在明顯差異。研究發現，人體在攝取富含甘油二酯的脂質后體重及體內脂肪含量會明顯減少，同時，甘油二酯還具有降血脂、防止內臟脂肪堆積、緩解糖尿病及其并發癥等眾多生理功能。此外，甘油二酯可方便的引入兩種不同結構的脂肪酸，在形成固體脂質納米粒的時候可形成更多的晶格缺陷，進而對藥物具有更好的包埋效率和包埋穩定性。

目前還未見基于甘油二酯固體脂質納米粒的報道，鑒于此，我們發明了基于更加健康安全的甘油二酯作為脂質載體制備固體脂質納米粒的方法。

發明內容

為了克服常見固體脂質納米粒的脂質載體所存在的健康問題和穩定性問題，我們發明了一種基于甘油二酯為脂質載體的固體脂質納米粒的制備方法。通過此方法，可將具有優異生理功能的甘油二酯引入到固體脂質納米粒的應用中。

該制備方法包括以下步驟：

a、稱取適量甘油二酯加熱至設定溫度T使其完全融化形成油相或將適量水溶性差的乳化劑與甘油二酯加熱形成液態油相；

b、稱取適量乳化劑和蒸餾水混合形成水相，并加熱至溫度T；

c、將水相及油相在相同的溫度T下攪拌混合5～10分鐘形成粗乳液；

d、向粗乳液中滴加適量無水乙醇直至形成澄清透亮的微乳液；

e、按一定比例將熱的微乳液分散于2～10℃的冷水中形成固體脂質納米粒分散液。

步驟a中甘油二酯的加熱溫度T為所選用甘油二酯熔點以上5～10℃的溫度。

步驟b中乳化劑為離子型乳化劑與非離子型乳化劑的復配，如大豆卵磷脂、SDS等離子型乳化劑與吐溫20、吐溫60、吐溫80等非離子型乳化劑的復配；但優選生物毒性小的卵磷脂與吐溫。

步驟b中水相既可以是所有的乳化劑，也可以是部分水溶性好的乳化劑，根據復配的乳化劑在水中溶解性來判斷。水相的形成可采用包括機械攪拌、磁力攪拌、高剪切分散、高壓均質、超聲等處理方式。

步驟a、b中甘油二酯與乳化劑的質量比為1:3～1:8，而乳化劑中兩類乳化劑的復配比例可以是離子型：非離子型的質量比為1:3～1:49，整個體系中甘油二酯的質量濃度為1%～10%。

步驟c中將水相與油相混合形成粗乳液時，水相應快速趁熱加入，以避免液態油相受冷結晶。形成粗乳液的判斷依據：將樣品輕微搖晃，觀察掛壁回流乳液為色澤均一，較為透亮時為準。

步驟d中無水乙醇的加入應為逐滴加入，優選為帶針頭注射器逐滴加入，可保證以細小液滴的形式加入。微乳液形成的判斷依據：溶液均一澄清透亮。

步驟e中將熱的微乳液分散至冷水中可使液態油相迅速冷卻結晶而形成固體脂質納米粒分散液，熱微乳液與冷分散水體積比為1：5～1:25。得到的固體脂質納米粒分散液可進一步冷凍干燥得到凍干粉，即為固體脂質納米粒。

關于本發明的基于甘油二酯固體脂質納米粒的制備方法，其優點在于：（1）采用甘油二酯作為固體脂質納米粒的脂質載體，具有優異的生理功能效應。（2）不同脂肪酸形成的甘油二酯可在形成固體脂質納米粒時可具有更多的晶格缺陷，進而對藥物具有更好的包埋效率和包埋穩定性。

具體實施方式