[發明專利]一種叔戊基苯的純化方法

有效

• 申請號: 201710701862.0
• 申請日: 2017-08-16
• 公開（公告）號: CN107382655B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 楊偉強;馬天華;何敏煥;蘇良俊;唐鶴
• 申請（專利權）人: 浙江海翔川南藥業有限公司;浙江海翔藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C15/02
• 分類號: C07C15/02;C07C7/148;C07C7/00
• 代理公司: 北京信諾創成知識產權代理有限公司 11728
• 代理人: 尹吉偉

本發明公開了一種叔戊基苯的純化方法，屬于農藥和醫藥中間體領域，包括以下步驟：(1)將含有式Ⅰ化合物的叔戊基苯粗品溶于非極性溶劑中，溶解后向其中加入鹵化劑進行鹵化反應，得到鹵代的式Ⅰ化合物和叔戊基苯的混合液；(2)對步驟(1)中得到的鹵代的式Ⅰ化合物和叔戊基苯的混合液進行減壓蒸餾，得到蒸餾濃縮液；(3)減壓精餾步驟(2)中得到的蒸餾濃縮液，即得到純化的叔戊基苯。本發明提供了一種高純度叔戊基苯的純化方法，操作簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種化工原料純化工藝，具體涉及叔戊基苯的純化方法，屬于農藥和醫藥中間體領域。

背景技術

叔戊基苯作為一種商品化的化工原料，可用于醫藥、液晶材料及雙氧水新型工作載體的生產。在醫藥方面，國際申請專利WO2007113218A報道以叔戊基苯為起始原料，經一系列反應可合成出抗真菌原料藥鹽酸阿莫羅芬。

我們以市售純度98％的叔戊基苯為原料重復上述專利工藝，合成得到的鹽酸阿莫羅芬成品中雜質I含量超出歐洲藥典EP8.8版的質量標準，該版本要求鹽酸阿莫羅芬中雜質I含量不得超過0.15％。深究發現，原料叔戊基苯中的異構體雜質式Ⅰ化合物含量過大是導致成品鹽酸阿莫羅芬中雜質I含量超標的主要原因。要想控制雜質I的含量不超標，就必須嚴格控制原料中異構體雜質式Ⅰ化合物的含量不超過0.15％，以小于0.10％為佳。

目前，國內外專利和相關文獻側重于叔戊基苯合成工藝的開發和改進，鮮少有文獻對叔戊基苯中異構體含量控制的生產工藝或叔戊基苯提純工藝的相關報道。CN101289366B公開了控制異構體含量的叔戊基苯合成方法，雖然在生產過程中對叔戊基苯異構體的產生進行了一定的控制，但是異構體和其他雜質含量仍保持在2％左右，而該專利僅采用真空精餾的方法分離提純叔戊基苯，未進行進一步的分離提純。由于叔戊基苯與其異構體式Ⅰ化合物的沸點接近，無法通過真空精餾的方法將式Ⅰ化合物的含量控制在0.15％以內。為了制備得到符合質量標準的鹽酸阿莫羅芬成品，需要對異構體式Ⅰ化合物含量超過0.15％以上的叔戊基苯原料進行提純除雜后再投入生產。

發明內容

本發明解決的技術問題是如何提供一種產物中式Ⅰ化合物雜質大幅度降低的叔戊基苯的純化方法。

為實現上述發明目的，本發明提供如下技術方案：

一種叔戊基苯的純化方法，包括以下步驟：

(1)將含有式Ⅰ化合物的叔戊基苯粗品溶于非極性溶劑中，溶解后向其中加入鹵化劑進行鹵化反應，得到鹵代的式Ⅰ化合物和叔戊基苯的混合液；

(2)對步驟(1)中得到的鹵代的式Ⅰ化合物和叔戊基苯的混合液進行減壓蒸餾，得到蒸餾濃縮液；

(3)減壓精餾步驟(2)中得到的蒸餾濃縮液，即得到純化的叔戊基苯。

純化過程如下所示：

在本發明方法步驟(1)中的叔戊基苯粗品是市售的叔戊基苯、含有異構體式Ⅰ化合物的叔戊基苯，也可以是自制的叔戊基苯，比如在利用叔戊醇與苯通過烷基化反應制備叔戊基苯過程中的有機溶劑層。

優選地，步驟(1)中鹵化反應采用的條件是加熱回流、添加自由基引發劑或同時進行加熱回流與添加自由基引發劑。

優選地，所述自由基引發劑為過氧化物或對稱的偶氮化合物。

優選地，步驟(1)中叔戊基苯粗品中叔戊基苯及其異構體之和與非極性溶劑的質量比為1:2-1:10，進一步優選為1:2-1:6，比如1:3；鹵化劑與粗品中含有的式Ⅰ化合物的摩爾比為2:1-12:1，進一步優選為5:1-8:1，比如7:1。