[發(fā)明專利]一種右旋阿雷地平的晶型及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710698360.7
• 申請日: 2017-08-15
• 公開（公告）號: CN107474009A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊漢躍;董淑波;陳學(xué)民;王建濤;金浩;陳勇;閆顯光;杜娜娜
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇德源藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務(wù)所32255
• 代理人: 劉喜蓮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種R構(gòu)型阿雷地平（右旋阿雷地平）的晶型及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

右旋阿雷地平(R-Aranidipine)，分子式為C₁₉H₁₉N₂O₇，分子量為388.37，其結(jié)構(gòu)式(式I)如下:

I

其化學(xué)名為（+）-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲基-2-氧丙基二酯，是從阿雷地平外消旋體中拆分獲得的右旋異構(gòu)體。有研究稱1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用，其中以R構(gòu)型的1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑通過促血管內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮（NO）而發(fā)揮較強(qiáng)的血管內(nèi)皮作用，因此對右旋阿雷地平的研究具有更大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

一般而言，藥用晶型產(chǎn)物應(yīng)具備良好的操作性質(zhì)，應(yīng)為易于過濾與容易干燥的型式。另外，理想的藥用晶型產(chǎn)物應(yīng)為無需特殊保存條件即可在保存期限內(nèi)穩(wěn)定的產(chǎn)物。右旋阿雷地平屬于水難溶性化合物，在制劑中一般會以固體形式應(yīng)用，因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。

US4446325A公開了一種阿雷地平的制備方法。

大鵬藥品工業(yè)株式會社在其阿雷地平腸溶膠囊說明書中公開報(bào)道了藥用阿雷地平的熔點(diǎn)為148～151℃。

趙蕊等報(bào)道了一種阿雷地平晶型及其制備方法，該晶型在CuKα源的X-射線粉末衍射圖譜中具有7.45°、10.02°、10.83°、16.72°、20.03° 及25.01± 0.2°，該晶型DSC圖譜顯示阿雷地平的熔點(diǎn)為151℃右右，與大鵬藥品工業(yè)株式會的藥用阿雷地平晶型一致。

截止目前，尚未有關(guān)于右旋阿雷地平晶型和結(jié)晶制備方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種與阿雷地平外消旋體晶型不同的新的右旋阿雷地平的晶型。

本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供了前述右旋阿雷地平的晶型的制備方法。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是右旋阿雷地平的晶型，其特點(diǎn)是：其 X-射線粉末衍射圖譜在衍射角在8.3±0.2、10.3±0.2、11.1±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、16.3±0.2、17.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、22.1±0.2、22.8±0.2、23.9±0.2、24.3±0.2、25.3±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2、27.6±0.2和29.4±0.2度處有特征峰。

更優(yōu)選地本發(fā)明提供的右旋阿雷地平的晶型具有實(shí)質(zhì)上如圖1所述的X射線粉末衍射圖。

更優(yōu)選地本發(fā)明提供的右旋阿雷地平的熔點(diǎn)約為112℃，其差示掃描量熱（DSC）圖譜如圖2所示。

另一方面本發(fā)明還提供一種右旋阿雷地平的晶型的制備方法，步驟如下：將右旋阿雷地平原料藥溶于有機(jī)溶劑，加入適量純化水，升溫溶解，降溫?cái)嚢栉鼍В^濾，烘干析出右旋阿雷地平。

所用攪拌設(shè)備選用本領(lǐng)域具有攪拌效果的反應(yīng)器或反應(yīng)釜。

所述有機(jī)溶劑選自極性溶劑中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選為甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一種或多種；更優(yōu)選為乙腈。

所述右旋阿雷地平原料藥與有機(jī)溶劑的重量體積比為1g：（1~10）mL；進(jìn)一步優(yōu)選為1g：1.5mL。

所述右旋阿雷地平原料藥與純化水的重量體積比為（0.5~50）g：1mL；進(jìn)一步優(yōu)選為0.7g：1mL。

所述溶解溫度為30~60℃；所述的降溫至20~55℃，所述的烘干溫度為25~60℃。

本發(fā)明方法具有以下有益效果：本發(fā)明操作步驟簡單、易操作；制備出的產(chǎn)品純度高于99%，產(chǎn)品收率90%右右，樣品流動性較好，晶型較為穩(wěn)定，適宜于制藥生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明制備的右旋阿雷地平的X射線粉末衍射圖。

圖2為本發(fā)明制備的右旋阿雷地平的差示掃描量熱圖。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例子并結(jié)合附圖對本發(fā)明進(jìn)一步闡述。應(yīng)當(dāng)理解，以下實(shí)施例只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

通用測試方法：

熔點(diǎn)測定儀：WRS-2微機(jī)數(shù)顯熔點(diǎn)測定儀，升溫速率1.0℃/min。