[發(fā)明專利]一種卡格列凈的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710697869.X
• 申請日: 2017-08-15
• 公開（公告）號: CN109336874B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 嚴賓;馮成亮
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇工程職業(yè)技術(shù)學院
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 北京一格知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

1.一種卡格列凈的制備方法，其特征在于：以4-氟苯硼酸為起始原料與5-溴噻吩-2-甲醛偶聯(lián)合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛，然后還原，氯代，與4-溴甲苯經(jīng)付-克烷基化反應合成2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩，然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯經(jīng)縮合，醚化，脫甲氧基得到降糖藥卡格列凈；具體包括如下步驟：

(1)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛的制備(I)：4-氟苯硼酸與5-溴噻吩-2-甲醛按照摩爾比1:1.1-1.3混合，以水為溶劑，四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，乙酸鈀催化，室溫條件下反應合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛(I)；具體反應如下：

(2)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇的制備(II)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛與硼氫化鈉按照摩爾比為1:0.5-1，以甲醇或者乙醇為溶劑，在室溫條件下反應合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇(II)；具體反應如下：

(3)2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩的制備(III)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇與氯化亞砜按照質(zhì)量比為1：2-3，在回流反應條件下合成2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩(III)；具體反應如下：

(4)2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制備(IV)：2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶劑中，與4-溴甲苯按照摩爾比為1:1.1-1.3，經(jīng)路易斯酸催化合成2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩(IV)；具體反應如下：

(5)1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯的制備(V)：將2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶劑中，與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯反應，在正丁基鋰的催化下縮合，然后在甲磺酸條件下，脫三甲基硅基保護，與甲醇醚化制備1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯(V)；具體反應如下：

(6)卡格列凈的制備(VI)：1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通過路易斯酸催化硅氫還原劑還原脫甲氧基制備卡格列凈(VI)；具體反應如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡格列凈的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)中，溶劑為乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一種，路易斯酸為無水三氯化鋁、氯化鋅或三溴化鋁中的任一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡格列凈的制備方法，其特征在于：所述步驟(5)中，溶劑為乙醚/甲苯或四氫呋喃/甲苯溶劑體系中的任一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡格列凈的制備方法，其特征在于：所述步驟(6)中，路易斯酸為氯化鋅、無水三氯化鋁或氯化鋰的任一種，硅氫還原劑為三甲基硅氫或三乙基硅氫中的任一種。