[發明專利]高效液相色譜拆分那格列奈及其立體異構體的方法

有效

• 申請號: 201710697637.4
• 申請日: 2017-08-15
• 公開（公告）號: CN107505410B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 楊漢躍;董淑波;陳學民;閆顯光;吳廣通;陳勇;葉德舉;王黎;杜娜娜
• 申請（專利權）人: 江蘇德源藥業股份有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

本發明公開了一種高效液相色譜拆分那格列奈及其立體異構體的方法，將含有那格列奈及其順式異構體和L?異構體的混合樣品溶于稀釋液至濃度0.1~2mg/mＬ；以硅膠表面共價鍵合有直鏈淀粉?三（3?氯?5?甲基苯基氨基甲酸酯）為固定相，用高效液相色譜系統拆分那格列奈及其立體異構體。本發明方法可以快速、高效、并可同時拆分那格列奈及其順式異構體和L?異構體。其分離效率高、拆分時間短，順式異構體與那格列奈之間的分離度為3.82，L?異構體與那格列奈之間的分離度為9.84，有效實現了一種方法對那格列奈和其順式異構體和L?異構體的同時分離和測定，保證了那格列奈產品的有效性和安全性。

技術領域

本發明涉及一種那格列奈及其異構體的拆分方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

那格列奈 (Nateglinide)，化學名為N-（反式-4-異丙基環已基-1-甲酰基）-D-苯丙氨酸，是一種非磺酰脲類口服降血糖藥，它通過刺激胰島素釋放而降低血糖，具有起效快和作用時間短的特點。

那格列奈分子的立體結構上存在順反異構和光學異構現象，市售的強活性物質為反式D構型化合物。有報道稱口服1.6 mg/Kg那格列奈與口服100 mg/Kg L-異構體產生的降糖效果相當（約20%），而順式異構體則無降糖作用。在生產過程中，那格列奈原料藥中往往會存在少量的順式及L構型異構體，為了控制順式及L構型異構體，我們對那格列奈及其手性異構體進行拆分方法研究，對順式及L構型異構體同時進行控制，可以從一定程度上保證那格列奈產品的有效性和安全性。

那格列奈及其異構體結構式如下：

那格列奈

順式異構體

L-異構體

Yang等人報道了一種基于（R）-苯甘酸和3，5-二硝基苯胺鍵合硅膠手性固定相拆分那格列奈及其L-異構體的方法，以Sumichiral OA-3300 (250×4.6 mm, 5μm)為色譜柱，以0.025mol/L的醋酸銨甲醇溶液為流動相，該方法緩沖液濃度較高，色譜柱使用壽命較短（Gengliang Yang等，Chromatographia. (2002). 56(7): 515-518.）。

此后，Yang等人又報道了一種基于分子印跡聚合物固定相拆分那格列奈及其L-異構體的方法，那格列奈和L-異構體之間的分離度僅有1.94（Gengliang Yang等，Chromatographia, 2004, 59(11): 705-708.）。

Sangaraju等報道了一種基于硅膠表面涂敷有直鏈淀粉-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）固定相拆分那格列奈及其L-異構體的方法，以Chiralpak AD-H (250×4.6 mm, 5μm)為色譜柱，以正己烷：乙醇（90:10）為流動相，那格列奈和L-異構體之間的分離度為8.2。該方法僅對那格列奈和L-異構體進行了拆分。（Sangaraju S 等，Chromatographia, 2009,69(9-10): 1123- 1127.）

Phan, Thanh Dung等采用膠束電動毛細管色譜法拆分了那格列奈及其L-異構體，以甲基-β-環糊精作為背景電解質，那格列奈和L-異構體間的分離度為2.78，那格列奈和L-異構體的保留時間分別為21.34min和22.14min。（Phan, Thanh Dung等，Archives ofpharmacal research, 2010, 33(12): 2017-2024.）。