[發(fā)明專利]長春胺手性雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710693532.1
• 申請日: 2017-08-14
• 公開（公告）號: CN109384781A
• 公開（公告）日: 2019-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁飛;鄭祖爽;趙國偉;張子嬌;張媛媛
• 申請（專利權(quán)）人: 北京康派森醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D461/00
• 分類號: C07D461/00
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞

1.長春胺手性異構(gòu)體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1）.

2a).

2b).

2c).

2d).

1)將化合物CCT064-A-105與二苯甲?；?L-酒石酸混合得到化合物CCT064-A-106和CCT064-A-107；進一步將化合物CCT064-A-106游離得到化合物CCT064-A-106(1)；

2)以化合物CCT064-A-106(1)為原料合成化合物CCT064-J，CCT064-K，CCT064-H或CCT064-N，或以化合物CCT064-A-107為原料合成化合物CCT064-L，CCT064-M或CCT064-I，包括：

2a1)將步驟1)得到的化合物CCT064-A-106(1)進行還原開環(huán)得到化合物CCT064-E-102；

2a2)化合物CCT064-E-102發(fā)生水解、消除及加成反應(yīng)得到化合物CCT064-E-103；

2a3)將化合物CCT064-E-103進行酯交換反應(yīng)得到化合物CCT064-J-101；

2a4)將化合物CCT064-J-101關(guān)環(huán)得到化合物CCT064-J和CCT064-K；或者，

2b1)將步驟1)得到的化合物CCT064-A-106(1)進行還原開環(huán)得到化合物CCT064-F-101；

2b2)化合物CCT064-F-101發(fā)生水解、消除及加成反應(yīng)得到化合物CCT064-F-102；

2b3)將化合物CCT064-F-102進行酯交換反應(yīng)得到化合物CCT064-N-101；

2b4)將化合物CCT064-N-101關(guān)環(huán)得到化合物CCT064-H和CCT064-N；或者，

2c1)將步驟1)得到的化合物CCT064-A-107進行還原開環(huán)得到化合物CCT064-G-101；

2c2)化合物CCT064-G-101發(fā)生水解、消除及加成反應(yīng)得到化合物CCT064-G-102；

2c3)將化合物CCT064-G-102進行酯交換反應(yīng)得到化合物CCT064-L-102；

2c4)將化合物CCT064-L-102關(guān)環(huán)得到化合物CCT064-L和化合物CCT064-M；

或者，

2d1)將步驟1)得到的化合物CCT064-A-107進行還原開環(huán)得到化合物CCT064-A-108；

2d2)化合物CCT064-A-108發(fā)生水解、消除及加成反應(yīng)得到化合物CCT064-A-109；

2d3)將化合物CCT064-A-109進行酯交換反應(yīng)得到化合物CCT064-I-101；

2d4)將化合物CCT064-I-101關(guān)環(huán)得到化合物CCT064-I；

步驟1)中，化合物CCT064-A-105與二苯甲酰基-L-酒石酸混合得到化合物CCT064-A-106的反應(yīng)在溶劑中進行；

所述溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑、芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、腈類溶劑中的一種或多種；

化合物CCT064-A-105與二苯甲?；?L-酒石酸混合得到化合物CCT064-A-106的反應(yīng)溫度為0-30℃；

步驟2a1)化合物CCT064-A-106(1)開環(huán)反應(yīng)得到化合物CCT064-E-102或步驟2c1)化合物CCT064-A-107開環(huán)反應(yīng)得到化合物CCT064-G-101在反應(yīng)活化劑、開環(huán)試劑及濃氨水的作用下進行；其中所述反應(yīng)活化劑為有機弱酸；所述開環(huán)試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或其混合物；

步驟2a1)或步驟2c1)的反應(yīng)在醇類溶劑的作用下進行；

步驟2b1)中化合物CCT064-A-106(1)進行催化氫化開環(huán)得到化合物CCT064-F-101或步驟2d1)中化合物CCT064-A-107進行催化氫化開環(huán)得到化合物CCT064-A-108在氫氣及如下一種或多種催化劑的作用下進行：20％Pd(OH)₂-C、Pd-C、PdCl₂、Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH₄或者Pd-C/環(huán)已烯；

步驟2a2)、步驟2b2)、步驟2c2)或步驟2d2)中所述水解反應(yīng)在強堿的作用下進行；

步驟2a2)、步驟2b2)、步驟2c2)或步驟2d2)中所述消除及加成反應(yīng)在有機酸的作用下進行；

步驟2a2)、步驟2b2)、步驟2c2)或步驟2d2)中所述消除及加成生成肟的反應(yīng)在含亞硝基化合物的作用下進行；

步驟2a2)、步驟2b2)、步驟2c2)或步驟2d2)中水解、消除及加成反應(yīng)的溫度均為0-30℃；

步驟2a3)、步驟2b3)、步驟2c3)或步驟2d3)中所述酯交換反應(yīng)在甲醇鈉的作用下進行；

步驟2a4)、步驟2b4)、步驟2c4)或步驟2d4)中所述關(guān)環(huán)反應(yīng)在焦亞硫酸鈉的作用下進行；

步驟2a4)、步驟2b4)、步驟2c4)或步驟2d4)中所述關(guān)環(huán)反應(yīng)在酸性條件下進行；

步驟2a4)、步驟2b4)、步驟2c4)或步驟2d4)中所述關(guān)環(huán)反應(yīng)的溫度為50-150℃。