[發明專利]6-甲基-噻唑并三氮唑-5-甲酰胺類衍生物及應用

有效

• 申請號: 201710693279.X
• 申請日: 2017-08-14
• 公開（公告）號: CN107445979B
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發明（設計）人: 劉斯婕;王娟;郭瑞霞;史蘭香;張寶華
• 申請（專利權）人: 石家莊學院
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了通式I的6?甲基?噻唑并[3,2?b][1,2,4]?三氮唑?5?甲酰胺類衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體，式I中的R₁為氫、甲基、鹵素、羥基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基；R2和R3獨立的選自C1?C6的烷基，或R2和R3與他們相連的氮原子一起組成吡咯基，哌啶基，嗎啉基，N?甲基哌嗪，N?（4?溴苯基）哌嗪。本發明的6?甲基?噻唑并[3,2?b][1,2,4]?三氮唑?5?甲酰胺類衍生物作為血管內皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑，用于治療和預防各種癌癥的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及6-甲基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑-5-甲酰胺類衍生物及其制備方法與作為血管內皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑，用于治療和預防各種癌癥的用途。

背景技術

惡性腫瘤是當今社會威脅人類健康的主要疾病之一，1971年，Folkman提出腫瘤的發生、發展與血管生成密切相關。腫瘤的生長和轉移依賴于血管生成所提供的氧和必要的營養物質。實體腫瘤形成之初尚無血管生成，腫瘤細胞的營養主要通過彌散獲得，當細胞距離毛細血管200μm以上時，營養將無法通過彌散作用抵達腫瘤細胞，當腫瘤的細胞數達到1× 10⁷個以后，彌散獲取的營養已無法滿足腫瘤存活和生長的需要，此時如再無新的血管生成，腫瘤組織將發生退化。30多年來，大量的臨床實踐與實驗研究證實：血管生成是腫瘤生長和轉移的先決條件，也是所有惡性腫瘤的共性，抑制腫瘤介導的血管生成可以有效地抑制腫瘤的生長和轉移。

血管生成是一個受眾多調節、調控因子調節的復雜生理、病理過程，目前已分離和純化出了20多種血管生成因子和相關因子，至少15種血管生成抑制劑。其中血管內皮細胞生長因子(vascular endothet ial growth factor，VEGF)處于核心地位，是目前已知活性最強、專屬性最高的血管生成因子。血管內皮細胞生長因子受體(Vascular EndothelialGrowth Gactor Receptor,VEGFR)是VEGF特異性的膜受體,具有高親和力。目前，一致的看法是VEGFR-2 是VEGF的促有絲分裂、促血管生成和滲透性改變的主要中介因子。另外，VEGFR-2幾乎只特定地在內皮細胞上表達，而且內皮細胞膜因穩定不易突變，通過抑制VEGFR-2可專屬、有效地抑制腫瘤細胞血管生成，且不易產生耐藥性。因此，以新生血管為靶點對腫瘤進行治療也成為近年來的研究熱點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種6-甲基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑-5-甲酰胺類衍生物，其具有良好的抗腫瘤活性。

本發明的上述目的是通過如下技術方案來實現的：

一種VEGFR-2絡氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤活性，其特征在于：該化合物為具有通式I的 6-甲基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑-5-甲酰胺類衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體；

其中，式I中的R₁為氫、甲基、鹵素、羥基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基；R₂和R₃獨立的選自C1-C6的烷基，或R₂和R₃與他們相連的氮原子一起組成吡咯基，哌啶基，嗎啉基，N-甲基哌嗪，N-(4-溴苯基哌嗪)。

本發明中應用的術語“鹵素”包括氟、氯或溴。

本發明還提供了上述化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途。