[發明專利]噻唑并三氮唑-6-乙酰胺類衍生物及應用

有效

• 申請號: 201710693223.4
• 申請日: 2017-08-14
• 公開（公告）號: CN107383068B
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 劉斯婕;郭瑞霞;王娟;史蘭香;張寶華
• 申請（專利權）人: 石家莊學院
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了通式I的噻唑并[3,2?b][1,2,4]?三氮唑?6?乙酰胺類衍生物衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體，式I中的R₁為氫、甲基、鹵素、羥基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基。R2和R3獨立的選自C1?C6的烷基，或R2和R3與他們相連的氮原子一起組成吡咯基，哌啶基，嗎啉基，N?甲基哌嗪，N?苯基哌嗪。本發明的噻唑并[3,2?b][1,2,4]?三氮唑?6?乙酰胺類衍生物對乙酰膽堿酯酶有明顯的抑制作用，用于增強患有癡呆和阿爾茨海默癥病人的記憶力。本發明還涉及該類化合物的制備方法及用于制備治療老年癡呆癥藥物的用途。

技術領域

本發明本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑-6-乙酰胺類衍生物及其制備方法與作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，用于提高患有癡呆和阿爾茨海默氏癥病人記憶的應用。

背景技術

阿爾茨海默氏病與基底前腦中的膽堿能神經元的退化有關。由于所述退化的結果，患有該疾病的患者在乙酰膽堿合成、膽堿乙酰基轉移酶活性、乙酰膽堿酯酶活性和膽堿吸收方面表現出明顯的衰減。

已知乙酰膽堿酯酶抑制劑在提高膽堿能活性方面是有效的，因此可用于改善阿爾茨海默氏病患者的記憶。通過抑制乙酰膽堿酯酶，所述化合物可提高大腦中神經傳遞遞質乙酰膽堿的水平，因此可增強記憶。

現有的乙酰膽堿酯酶抑制劑如他克林，斯的明，加蘭他敏等，依然存在耐藥性或藥物動力學缺陷。本發明所述化合物作為全新結構類型的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有結構類型新穎，藥效作用與現有藥物相當或優于現有藥物的特點，具有良好的應用價值和開發應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑-6-乙酰胺類衍生物，其具有良好的乙酰膽堿酯酶抑制活性。

本發明的上述目的是通過如下技術方案來實現的：

一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有增強癡呆和阿爾茨海默氏癥病人記憶力的作用，其特征在于：該化合物為具有通式I的噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑-6-乙酰胺類衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體；

其中，式I中的R1為氫、甲基、鹵素、羥基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基；R2和R3獨立的選自C1-C6的烷基，或R2和R3與他們相連的氮原子一起組成吡咯基，哌啶基，嗎啉基，N-甲基哌嗪，N-苯基哌嗪。

本發明中應用的術語“鹵素”包括氟、氯或溴。

本發明還提供了上述化合物用于制備治療老年癡呆癥藥物的用途。

“藥學上可接受的鹽”指保留了式Ⅰ化合物的生物效力和性質，并與合適的非毒性有機或無機酸或有機或無機堿形成的常規酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實例包括醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽，有機堿的鹽，例如二環己胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，和氨基酸的鹽，例如精氨酸，賴氨酸等，而且，堿性含氮基團可以用這樣的試劑季銨化，例如低級烷基鹵化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基的溴化物等。優選用于生成酸加成鹽的酸包括鹽酸和醋酸。