[發明專利]新型替諾福韋前藥的純化方法

有效

• 申請號: 201710691626.5
• 申請日: 2017-08-14
• 公開（公告）號: CN109384814B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 陳明;吳大鵬
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種新型替諾福韋前藥的純化方法。具體包括，在乙腈、乙腈與芳烴類溶劑的混合溶劑或乙腈與醚類溶劑的混合溶劑中將式Ⅰa1所示替諾福韋前藥的粗品重結晶，從而制得光學純度為99.8％以上的式Ⅰa1所示替諾福韋前藥。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及一種新型替諾福韋前藥的純化方法。

背景技術

替諾福韋(tenofovir)是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，可有效對抗多種病毒，用于治療諸如乙型肝炎病毒等病毒感染性疾病。由于替諾福韋在生理pH條件下為雙負離子的膦酸基團，故替諾福韋不易透過細胞膜吸收，生物利用度很低，并且還存在劑量依賴性腎毒性，限制了其治療作用，因此必須通過酯化、成鹽等手段制成膦酸酯前藥才能用于臨床。例如，富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate)是吉里德科學公司(Gilead Science)研發的第一代口服有效的替諾福韋前藥，用于治療艾滋病感染和乙型肝炎。

由于富馬酸替諾福韋酯對于血清酶介導的水解反應高度敏感，不能有效增加作用部位藥物濃度，同時在代謝過程釋放兩當量的具有潛在毒性的甲醛，在臨床治療過程中發現乳酸性酸中毒，嚴重的肝腫大，以及脂肪代謝障礙等副作用。為了提高替諾福韋前藥在血漿中的穩定性，降低其代謝產物-替諾福韋在血漿中的濃度從而降低藥物毒性，吉里德公司研發了如式V所示的替諾福韋磷酰胺酯前藥(GS-7340)，并公開了GS-7340的制備方法(WO2002008241)。

在研究GS-7340的基礎上，中國專利申請2012100041647.4報道了一種如式Ⅰa1所示化合物9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑，是替諾福韋(PMPA)的前藥。與GS-7340相比，該新型前藥在血液中更加穩定，并且在外周血單核細胞(PBMCs)中活性代謝物替諾福韋的濃度更高，從而有可能是一種療效更好、毒副作用更小的新型替諾福韋前藥。

在制備式Ⅰa1所示的化合物時，由于反應過程中產生一個磷手性中心，從而得到式Ⅰa1所示化合物及其非對映異構體的混合物。式Ⅰa1所示化合物與其非對映異構體，用一般重結晶方法很難實現分離純化，用制備液相可以分離而得到式Ⅰa1所示的化合物，但是該方法操作繁瑣，且費用很高，不適用于大規模制備，中國專利申請2012100041647.4報道了該分離純化方法。

CN104558035A報道了利用D-(+)-二苯甲酰酒石酸成鹽析晶以及隨后的堿中和分離式Ⅰa1所示化合物及其非對映異構體混合物的方法，從而制得具有95％以上光學純度的式Ⅰa1所示的化合物。但上述方法未能達式Ⅰa1所示的化合物中其光學異構體含量小于0.1％的要求，故迫切需要尋找一個操作簡單、方便的純化方法來制備高純度的式Ⅰa1所示的化合物。

發明內容

為解決上述技術問題，發明人經過反復研究，成功地利用重結晶的方法實現對如式Ⅰa1所示的化合物的純化，從而制得光學純度99.8％以上的式Ⅰa1所示化合物。

本發明的目的在于提供一種式Ⅰa1所示化合物的純化方法，具體包括：將式Ⅰa1所示化合物的粗品用乙腈、乙腈與芳烴類溶劑的混合溶劑或者乙腈與醚類溶劑的混合溶劑重結晶。乙腈與芳烴類溶劑的體積比選自1:1～1:10，可以是1:1～1:5，還可以是1:3.3；乙腈與醚類溶劑的體積比選自1:1～1:10，可以是1:1～1:5，還可以是1:3.3。

所述的芳烴類溶劑選自苯、甲苯或二甲苯，可以是甲苯；所述的醚類溶劑選自乙醚、異丙醚、甲基乙基醚或甲基叔丁基醚，可以是異丙醚。

重結晶過程中，加熱溶解溫度為30℃～90℃，可以是40℃～50℃；冷卻析晶溫度為-15℃～30℃，可以是0℃～10℃。

在本發明的一個具體實施方案中，提供的純化方法包括以下步驟：