[發明專利]一類多取代的吡嗪/三嗪酰胺類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710685991.5
• 申請日: 2017-08-11
• 公開（公告）號: CN109384774B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 張翱;耿美玉;葉霽青;艾菁;宋子蘭
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D513/04;C07D405/12;C07D487/04;A61K31/55;A61K31/497;A61K31/5377;A61K31/5383;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;劉真真

本發明公開了一類多取代的吡嗪/三嗪酰胺類化合物及其制備方法和應用，該多取代的吡嗪/三嗪酰胺類化合物的結構如通式I所示，各取代基的定義如說明書和權利要求書所述。本發明的多取代的吡嗪/三嗪酰胺類化合物具有卓越的AXL抑制活性，能夠用作AXL抑制劑。

技術領域

本發明涉及一類多取代的吡嗪/三嗪酰胺類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

受體酪氨酸激酶AXL(Anexelekto)隸屬于TAM(TYRO3，AXL和MER)亞家族，是一種存在于慢性粒細胞性白血病患者的轉錄基因。AXL廣泛表達于人體正常組織中，包括單核/巨噬細胞、血小板、內皮細胞、心肌、結腸粘膜、肝、腎等。AXL可以通過多種機制被激活，其中最常見的是通過內源性配體Gas6與AXL結合后產生的同源二聚化而激活。AXL形成多聚體后會進一步促使受體胞內區域的酪氨酸殘基(主要有Y779，Y821和Y866)發生自磷酸化。磷酸化的激酶區進而通過交叉磷酸化激活下游蛋白。依據細胞類型和所處環境的不同，激活的AXL能夠通過不同的信號通路發揮各種功能，例如通過Src/MAPK/ERK通路，AXL可調節細胞生存與增殖；通過PI3K/Akt通路，AXL能夠調控細胞生存和刺激抗凋亡蛋白的表達；通過PI3K/p38/MAPK通路，AXL能夠調節細胞遷移和增殖。綜上所述，AXL是調控細胞生存、增殖、聚集、遷移、粘附以及血管生成的重要調節因子。

AXL過表達與多種腫瘤的發生相關，并且在很多情況下，AXL高表達也與癌癥的不良預后相關。活化的AXL能夠通過多種信號通路發揮其功能。研究表明，AXL受體促進細胞存活的機制主要有三種：1)只抑制細胞凋亡，不刺激細胞增殖；2)只促進細胞增殖，不抑制細胞凋亡；3)即促進增殖，也抑制凋亡。這三種機制均提示我們活化的AXL激酶受體促進腫瘤發生、發展。與此同時。AXL也促進腫瘤的轉移和侵襲，是多種血管生成包括內皮細胞增生及血管生成的關鍵調節者。近年來，眾多研究表明AXL表達的高低與癌細胞的轉移和侵襲能力密切相關；在胰腺癌中，抑制AXL使胰腺癌細胞的增殖和存活降低；在乳腺癌細胞中，抑制AXL減弱了癌癥細胞的轉移和侵襲；前列腺癌中，抑制AXL可抑腫瘤細胞的轉移、侵襲和增殖；非小細胞肺癌中，AXL沉默可抑制腫瘤的生長。

AXL不僅僅在腫瘤發生中起重要作用，其異常活化是導致靶向治療和傳統化療耐藥性產生的一個重要機制。目前已經在許多腫瘤中，如肺癌、乳腺癌、食道癌、胃腸道間質細胞瘤和急性粒細胞白血病等，觀察到由于這種機制而產生的耐藥性。此外，AXL高表達并且同EGFR結合所產生的二聚體是腫瘤細胞對EGFR抑制劑產生獲得性耐藥性的一個主要原因。

基于此，AXL是治療多種癌癥的一個有效靶點，并且其與腫瘤的靶向治療耐藥息息相關，AXL抑制劑的研發受到國際各大制藥公司的青睞。由Exelixis Inc.公司開發的上市藥物卡博替尼(Cabozanitib)盡管對AXL分子水平抑制IC₅₀＝7nM，但其實為多靶點抑制劑，對多個靶點均有小于10nM(c-Met:1.3nM；Kit:4.6nM；FLT4:6.0nM)甚至小于1nM(KDR:0.035nM)的抑制活性。由Astellas Pharma Global開發的ASP-2215對AXL激酶具有IC₅₀1nM抑制活性，同時其對FLT3激酶抑制活性IC₅₀＝0.29nM，目前正處于PI/II期臨床實驗。盡管臨床研究的AXL抑制劑數量較多，但這些抑制劑的開發并非利用AXL作為最主要的靶標，僅有BerGenBio AS公司開發的處于臨床PI/II期化合物R-428選擇性較好，但其對AXL激酶抑制活性較弱(IC₅₀＝14nM)并且脂溶性較大(CLogP:5.53)。基于AXL在腫瘤發生發展及耐藥過程中的重要性及尚未有AXL選擇性抑制劑被批準用于臨床，新結構類型的選擇性AXL抑制劑的開發勢在必行。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有新穎的環取代的苯氮及其類似物，具有卓越的AXL抑制活性。

本發明的第一方面，提供一種通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，