[發明專利]一種合成鹽酸美西律的方法

有效

• 申請號: 201710683917.X
• 申請日: 2017-08-11
• 公開（公告）號: CN109384681B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 李峰;李順;徐夢
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: C07C217/54
• 分類號: C07C217/54;C07C213/06;C07C213/08;C07C41/16;C07C43/215;C07C45/26;C07C49/175
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 鄒偉紅;朱顯國

本發明公開了一種合成鹽酸美西律的方法，在反應體系通過2,6?二甲基苯酚為初始原料合成相應的目標產物，該反應中采用了過渡金屬金絡合物和銠絡合物催化，比較先前合成鹽酸美西律的方法，本發明反應過程中不添加任何堿，沒有副產物產生，反應原子經濟性高，反應條件溫和。因此該發明具有廣闊的發展前景。

技術領域

本發明屬有機合成化學技術領域，具體涉及一種合成鹽酸美西律的方法。

背景技術

鹽酸美西律是一類重要的化合物，廣泛應用于醫藥領域，為鈣通道阻滯劑,屬Ib類抗心律失常藥,主要用于治療急、慢性室性心律失常。這類化合物采用下面方法進行合成，2,6-二甲基苯酚與氯代丙酮反應，然后，在NaBH₃CN參與下發生還原性胺化反應合成(European Journal of Medicinal Chemistry,121,300-307；2016)

這種方法的局限是原料氯代丙酮毒性很大，價格貴,NaBH₃CN也是劇毒化合物，而且使用量很大。因此，從有機合成的角度，發展一類新的有機金屬催化劑，通過使用終端炔為原料，通過金屬催化一鍋法在更環境友好和溫和的狀態下來合成目標化合物有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成美西律鹽酸鹽的方法。

本發明通過下述技術方案實現：合成美西律鹽酸鹽(式I)的方法，

其包含2,6-二甲基苯酚(式Ⅱ)

與3-溴丙炔反應生成中間產物(式III)

經過渡金屬金絡合物催化水解成(式IV)

與甲酸胺在過渡金屬銠絡合物催化下反應形成(式V)

最后經濃鹽酸處理得到目標產物。

反應通式為：

步驟1、在反應容器中，依次將2,6-二甲基苯酚、碳酸鉀、丙酮加入到容器中懸浮攪拌至少10分鐘后，室溫添加3-溴丙炔，室溫攪拌數小時后，然后通過分離得到黃色混合物2,6-二甲基苯基炔丙基醚；

步驟2、在容器中加入2,6-二甲基苯基炔丙基醚，過渡金屬金絡合物、三氟甲烷磺酸銀、水和甲醇，反應混合物在油浴中加熱反應數小時后，冷卻到室溫；

步驟3、再加入甲酸胺、過渡金屬銠絡合物，反應混合物在油浴中加熱，再反應數小時后，然后旋轉蒸發除掉溶劑并加入一定量的乙酸乙酯和水萃取，將所得產物經過濃鹽酸回流處理，旋轉蒸發除掉溶劑，最后石油醚洗滌過濾得到純凈的目標化合物。

步驟1中，反應時間至少為6小時，碳酸鉀的摩爾量為2,6-二甲基苯酚摩爾量的2當量，3-溴丙炔的摩爾量為2,6-二甲基苯酚摩爾量的1.5當量。

步驟2中，反應時間至少為6小時，所述的過渡金屬金絡合物結構如下：

過渡金屬金絡合物用量為2,6-二甲基苯基炔丙基醚的1mmol％，水的摩爾量為2,6-二甲基苯基炔丙基醚摩爾量的2當量，三氟甲烷磺酸銀的摩爾量為2,6-二甲基苯基炔丙基醚的1mmol％，反應溫度不低于120℃。

步驟3中，反應時間至少為12小時，所述的過渡金屬催化劑金屬銠絡合物結構如下：