[發明專利]果糖-1,6-二磷酸與其血藥濃度穩定劑組合物的醫藥用途

有效

• 申請號: 201710678435.5
• 申請日: 2017-08-10
• 公開（公告）號: CN107362363B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 連曉媛;張治針;胡譽懷;畢洪運;錢恒;池彬彬
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/7024;A61P3/00;A61P35/00;A61P3/06;A61P1/16;A61P3/10;A61P9/00;A61P25/02;A61P25/00;A61P25/08;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/18
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種果糖?1,6?二磷酸與其血藥濃度穩定劑組合物的醫藥用途，是在制備預防和治療代謝性疾病和代謝功能失常相關性疾病的藥物中的應用。所述FBP的藥用形式包括果糖?1,6?二磷酸原形和果糖?1,6?二磷酸及其前藥或衍生物在藥學上可接受的鹽及水合物。所述的血藥濃度穩定劑是指能減緩所述藥物制劑中FBP在體內快速降解的治療糖尿病藥物或物質。本發明能產生更高的FBP血藥濃度峰值和更穩定的血藥濃度以及因此產生的更顯著的藥效，還可降低FBP劑量和減少大劑量FBP水解后造成大量無機磷進入體循環所致毒性，可通過不同于FBP作用機制改善代謝狀態，通過不同作用機制介導的協同藥效，提高藥物的臨床順應性。

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及果糖-1,6-二磷酸(又名果糖-1,6-二磷酸和果糖二磷酸)與其血藥濃度穩定劑組合物在制備防治代謝性疾病和代謝紊亂相關疾病的藥物中的應用,所述疾病包括腫瘤、脂肪肝，糖尿病、高脂血癥、心血管疾病、外周神經性疾病和中樞疾病。

背景技術

果糖-1,6-二磷酸(fructose-1,6-bisphosphate,FBP)，是存在于體內的糖代謝中間產物，外源性FBP通過調節糖代謝中若干酶的活性產生藥理作用(果糖二磷酸鈉片說明書，國家藥品監督管理局2002年公布的第二批化學藥品說明書)。外源性FBP可提高細胞內三磷酸腺苷和磷酸肌酸的濃度、促進鉀離子內流、增加紅細胞內二磷酸甘油酸的含量、抑制氧自由基和組織胺釋放等多種藥理作用，能減輕機體因缺血、缺氧造成的損害，尤其是對缺血性心臟病更顯出良好的保護作用。我國已有多種FBP制劑用于臨床用于休克、冠狀粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心絞痛、急性心肌梗死、心力衰竭及心律失常等輔助治療(注射用果糖二磷酸鈉說明書，果糖二磷酸鈉片說明書，國家藥品監督管理局2002年公布的第二批化學藥品說明書)。FBP具有治療糖尿病或糖尿病性及合并的心腦血管疾病的作用(中國發明專利：CN00112023.9)。申請人也公開了FBP抗癲癇的作用(中國發明專利：ZL201310498212.2)和抗腫瘤作用(中國發明專利：ZL201110066413.6)。特別是，FBP的抗癲癇藥效顯著優于現有抗癲癇藥物，突出表現為在控制癲癇發作用的同時可以修復癲癇腦的功能，顯著提高癲癇動物的認知能力和產生停藥后可持續的抗癲癇作用，具有廣譜而顯著的抗癌作用同時對正常細胞高度安全?？梢姡現BP具有巨大潛在藥用價值。

然而，外源性FBP在體內的代謝特點限制了現有FBP制劑的藥用價值?，F有果糖-1,6-二磷酸制劑使用劑量大(推薦口服制劑：每次1g，一天3-4次；靜脈處理：每日10g,分2次靜脈輸注)。有研究證明，目前推薦口服劑量未能顯著提高血液中FBP水平，因此建議提高臨床使用劑量(Acta Pharm.65(2015)147–157)。外源性FBP在體內被快速降解。給健康志愿者靜脈輸注本品(250mg/kg)，5分鐘內其血濃度可達770mg/L，半衰期約10～15分鐘，經過水解形成無機磷及果糖從血漿中消除，極少部分從尿中排除(注射用果糖二磷酸鈉說明書，國家藥品監督管理局2002年公布的第二批化學藥品說明書)。申請人公開的研究進一步證明，隨著處理時程的延長，FBP的血藥濃度逐步降低；而且劑量越大，這種現象越嚴重(中國發明專利：ZL201310498212.2)。與此一致的是，FBP抗癲癇作用和抗癌作用的劑量范圍小，對大鼠慢性癲癇長期有效劑量灌胃100-200mg/kg/天,對小鼠腫瘤模型有效劑量腹腔注射400-450mg/kg/次?？梢?，無法通過提高FBP的劑量來提高其血藥濃度，這就限制了FBP的醫藥用途。因此，闡明外源性FBP在體內的代謝機制并尋找穩定外源性FBP血藥濃度的方法和物質對發揮FBP的廣泛醫藥用途具有十分重要的意義。