[發明專利]一種THR1442 L-天冬氨酸共晶、其制備方法及藥物組合物

有效

• 申請號: 201710674102.5
• 申請日: 2017-08-09
• 公開（公告）號: CN108239055B
• 公開（公告）日: 2023-07-18
• 發明（設計）人: 盛曉紅;盛曉霞
• 申請（專利權）人: 杭州領業醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;C07C229/24;C07C227/42;A61K31/351;A61P3/10;A61P5/50;A61P9/12;A61P19/06;A61P3/04;A61P3/06;A61P9/04;A61P9/10;A61P35/00
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本發明涉及SGLT2抑制劑THR1442(Bexagliflozin)和L?天冬氨酸的共晶，與已知的THR1442二脯氨酸共晶相比，本發明的THR1442L?天冬氨酸共晶具有一種或多種改進的特性。本發明還涉及THR1442L?天冬氨酸共晶的制備方法、其藥物組合物及其用于治療受SGLT或SGLT2抑制之影響的疾病或病癥的方法。

技術領域

本申請涉及藥物化學結晶技術領域。具體而言，本申請涉及THR1442和L-天冬氨酸的共晶及其制備方法和用途，以及包含所述共晶的藥物組合物。

背景技術

THR1442是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，能夠降低糖尿病患者血液中血糖濃度及糖化血紅蛋白，降低體重。

THR1442化學名稱為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(-(4-(2-環丙氧基乙氧基)芐基)苯基-6-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5三醇，英文名稱為bexagliflozin，分子式為C₂₄H₂₉ClO₇，分子量為464.94，CAS號1118567-05-7，其化學結構式如下所示：

專利CN102933592B和CN102177147A中公開了THR1442的晶型及其二脯氨酸共晶及其制備方法及其藥物組合物，專利CN102177147A公開了二脯氨酸共晶的熔點為150℃。

本發明人在研究過程中發現根據先有技術CN102933592B專利提供的信息制備得到的THR1442二脯氨酸共晶固體具有吸濕性高、遇水成油、顆粒形貌不規則的缺陷。

鑒于現有技術尚存不足，需開發具有更多優勢性能的THR1442固體形態。

發明內容

本發明的目的是提供THR1442和L-天冬氨酸的共晶及其制備方法和用途，以及包含所述THR1442?L-天冬氨酸共晶的藥物組合物。與已知THR1442二脯氨酸共晶相比，本發明的新共晶具有一種或多種改進的特性，具體的改進性能例如，具有較高的結晶度、較好的外觀形貌、較低的吸濕性、較好的貯存穩定性、較好的流動性和有利的加工與處理特性等。尤其是，本發明的固體形態具有較低的吸濕性、較好的貯存穩定性、較好的顆粒形貌、較好的流動性和有利的加工與處理特性。

根據本發明的目的，本發明提供THR1442?L-天冬氨酸共晶。

所述THR1442?L-天冬氨酸共晶為無水物，其結構式如圖(I)所示：

使用Cu-Kα輻射，所述THR1442?L-天冬氨酸共晶以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：6.1±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、23.7±0.2°和24.4±0.2°。

更優選地，所述THR1442L-天冬氨酸共晶以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在以下位置具有特征峰：6.1±0.2°、11.9±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、29.7±0.2°和35.9±0.2°。

進一步優選地，所述的THR1442?L-天冬氨酸共晶，其X-射線粉末衍射圖譜在以下衍射角2θ處具有特征峰及其相對強度：

非限制性地，所述THR1442?L-天冬氨酸共晶的一個典型實例具有如圖2所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。

非限制性地，所述THR1442?L-天冬氨酸共晶的一個典型實例具有如圖5所示的DSC圖譜，顯示熔點為94℃。