[發(fā)明專利]一種依帕列凈的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710674019.8
• 申請(qǐng)日: 2017-08-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107652277A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮成亮;嚴(yán)賓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D407/12
• 分類號(hào): C07D407/12
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11316
• 代理人: 滑春生

1.一種依帕列凈的制備方法，其特征在于：以2-氯苯甲醛為起始原料，經(jīng)溴代，還原，鹵代，與（S）-3-苯氧基四氫呋喃發(fā)生付-克烷基化反應(yīng)得中間體(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃, 然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯經(jīng)縮合，醚化，脫甲氧基制得降糖藥依帕列凈；具體包括如下步驟：

（1）（S）-3-苯氧基四氫呋喃的制備(I)：氟苯與（S）-3-羥基四氫呋喃在極性溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，在強(qiáng)堿的作用下經(jīng)烷基化反應(yīng)合成（S）-3-苯氧基四氫呋喃(I)；整個(gè)反應(yīng)在10℃以下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為2-3h；具體反應(yīng)如下：

（2）5-溴-2-氯苯甲醛的制備（II）：以2-氯苯甲醛與NBS溶解在極性溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)控制在5℃以下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間10-12h，制備5-溴-2-氯苯甲醛（II）；具體反應(yīng)如下：

（3）5-溴-2-氯芐醇的制備（III）：5-溴-2-氯苯甲醛與硼氫化鈉在極性溶劑中反應(yīng)還原制備5-溴-2-氯芐醇（III），反應(yīng)在室溫或者加熱回流條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間2-4h；具體反應(yīng)如下：

（4）5-溴-2-氯芐氯的制備（IV）：將5-溴-2-氯芐醇溶于溶劑中，與氯化亞砜反應(yīng)3-4h，在回流的條件下制備5-溴-2-氯芐氯（IV）；具體反應(yīng)如下：

（5）(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃的制備（V）：將5-溴-2-氯芐氯與（S）-3-苯氧基四氫呋喃溶于溶劑中，并在無(wú)水三氯化鋁的催化下經(jīng)付-克烷基化反應(yīng)制得(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃（V）；反應(yīng)在70-90℃條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為8-10h；具體反應(yīng)如下：

（6）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氫呋喃-3-基氧基-芐基) -苯的制備（VI）：將(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃溶于溶劑中，與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯反應(yīng)，在正丁基鋰的催化下縮合，然后在甲磺酸條件下與甲醇醚化制備 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氫呋喃-3-基氧基-芐基) -苯（VI）；具體反應(yīng)如下：

VI

（7）依帕列凈的制備（VII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-(S) -四氫呋喃-3-基氧基-芐基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通過(guò)路易斯酸催化硅氫還原劑還原脫甲氧基制備依帕列凈（VII）；具體反應(yīng)如下：

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