[發明專利]一種用于治療肝癌的藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 201710673513.2
• 申請日: 2017-08-09
• 公開（公告）號: CN107320472A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 孫光春;楊旭;梁傾;朱萬虎;錢慶慶
• 申請（專利權）人: 上海市第五人民醫院
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61K31/19;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙)31262
• 代理人: 周春洪

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是一種用于治療肝癌的藥物組合物及其應用。

背景技術

肝細胞癌是一種發病率高、惡性程度高、死亡率高的一種惡性腫瘤，2012 年全球有超過70萬人死于肝癌，僅次于肺癌。我國是一個肝癌大國，2015年有大約46.6萬肝癌新發病例，42.2萬肝癌死亡病例，發病人數、死亡人數都超過全球的一半。肝癌起病隱匿，早期癥狀不典型和診斷困難，確診時大多數患者已達局部晚期或遠處轉移，無法運用手術切除、動脈栓塞、肝移植等治療手段，只有大約15％的患者適合手術切除。對于失去手術機會的晚期患者來講，藥物治療是延長肝癌患者生存時間、改善生活質量的重要方法。即使能夠手術切除，術后容易復發，也需要藥物輔助治療。可是，由于患者往往存在基礎性肝病，晚期肝癌的治療非常棘手，介入治療有效但也有創，應用常常受到限制；系統化療臨床常用，但尚無證據表明可以延長生存，也缺乏公認的有效藥物和標準方案，因此晚期患者常常面臨無藥可醫的困境，預后很差。

近年來小分子靶向抗肝癌藥物越來越受到人們的關注和青睞。索拉非尼是目前唯一一個被U.S.FDA批準用于治療肝癌晚期的藥物，而且具有雙重靶向抗腫瘤作用。索拉非尼一方面通過抑制Raf-1、B-Raf活性，阻斷細胞增殖的R as/Raf/Mek/Erk信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制血管生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。自一項隨機試驗證實索拉非尼具有生存優勢以來，索拉非尼已經成為晚期肝癌患者的一線標準治療。雖然索拉非尼單藥有很強的抗肝癌作用，但肝癌細胞很容易對其產生耐藥性，嚴重影響其療效，給肝癌的藥物治療帶來困難。同時由于索拉非尼的售價高達2.5萬元/盒，使很多肝癌患者望而卻步，所以聯合用藥不失為一種有效的肝癌治療方案。

本發明是將索拉非尼與丙戊酸聯合作用于肝癌細胞和肝癌裸鼠體內移植瘤模型上，研究發現，二者聯合給藥能產生協同抑制肝癌細胞生長作用。丙戊酸是一種酸性小分子化合物，具有廣譜抗癲癇作用，已在臨床使用多年，療效肯定，不良反應少，安全性高，且價格低廉。近年來，由于其廣泛的抗腫瘤活性而再次受到人們的關注。二者聯合給藥的方案不僅能提高肝癌細胞對索拉非尼的敏感性，增加對肝癌細胞的抑制作用，還能減少索拉非尼的用藥劑量，直接降低每個肝癌患者的治療成本，讓更多的肝癌患者獲益于此，它所帶來的市場前景以及經濟和社會收益將無法估量。

中國專利文獻CN104496896A公開了一種含磺酰脲結構的索拉非尼衍生物、其幾何異構體及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，及其在制備治療和/或預防增生性疾病藥物中的應用，在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的應用、在制備治療和/或預防肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌的藥物中的應用。中國專利文獻CN103933039A公開了一種含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中水飛薊賓和索拉非尼的質量比例為1： 1～1：5。該藥物組合物在提高腫瘤抑制效果的同時，有效地改善了水飛薊賓的溶解度以及索拉非尼的副作用，且兩者的聯合用藥表現出了較好的協同作用。中國專利文獻CN101940569A公開了一種含有索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的藥物組合物及其在制備治療肺癌、胰腺癌、結腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應用。但是關于本發明一種用于治療肝癌的藥物組合物及其應用目前還未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種用于治療肝癌的藥物組合。

本發明的另一目的是，提供一種用于治療肝癌的藥物組合的應用。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：一種用于治療肝癌的藥物組合，所述的藥物組合的組分摩爾濃度比為：丙戊酸：索拉非尼1：500～1：2000。

所述的藥物組合的組分摩爾濃度比為：丙戊酸：索拉非尼1：600～1：1900。

所述的藥物組合的組分摩爾濃度比為：丙戊酸：索拉非尼1：600。

所述的藥物組合的組分摩爾濃度比為：丙戊酸：索拉非尼1：1000。

所述的藥物組合的組分摩爾濃度比為：丙戊酸：索拉非尼1：1800。

為實現上述第二個目的，本發明采取的技術方案是：所述的藥物組合在制備治療肝癌藥物中的應用。

本發明優點在于：

1、本發明的藥物組合能產生協同抗肝癌的作用，二者聯合給藥的方案不僅能提高肝癌細胞對索拉非尼的敏感性，增加對肝癌細胞的抑制作用，還能減少索拉非尼的用藥劑量，直接降低每個肝癌患者的治療成本，讓更多的肝癌患者獲益于此。