[發明專利]哌啶或哌嗪構建的二肽化合物、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710672899.5
• 申請日: 2017-08-08
• 公開（公告）號: CN107417767B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 張建康;蔡兆斌;劉壽榮;莊讓笑;邵益丹;趙艷梅;席建軍;潘旭旺;何若愚;方紅英;黃瑋瑋;孫晶晶;潘金明;柯云玲
• 申請（專利權）人: 杭州市西溪醫院
• 主分類號: C07K5/065
• 分類號: C07K5/065;C07K5/062;C07K5/075;C07K5/072;A61K38/05;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/00
• 代理公司: 杭州堅果知識產權代理事務所(普通合伙) 33366
• 代理人: 張劍英

本發明設計并合成了一系列結構全新的非共價小分子短肽類蛋白酶體抑制劑，是具有通式(Ⅰ)結構的六元雜環構建的二肽化合物：Ⅰ本發明的六元雜環構建的短肽非共價類化合物具有很好的蛋白酶體抑制活性，對RPMI8226、H929、MM?1S等多發性骨髓瘤細胞株有極強的體外增殖抑制作用。本發明化合物的合成所需原料易得，路線設計合理，反應條件溫和，各步產率高，操作簡便，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體的，本發明涉及一類新的肽骨架中含有一個哌啶或哌嗪環的二肽類化合物、其制備方法和應用，以及所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

無論是在發達國家還是發展中國家，癌癥都是死亡率最高的疾病之一，而發展中國家由于其不同的飲食生活習慣和較差的醫療衛生條件，無論是患病人數、死亡人數還是死亡率均要高于發達國家。在中國，2015年預計有429.2萬新增腫瘤病例以及281.4萬的死亡病例，各種腫瘤的發病率和死亡率持續攀升，腫瘤的治療面臨著極大的挑戰(CA-Cancer.J.Clin.2016,66,115-132)。居高不下的腫瘤發病率和死亡率，也為腫瘤治療藥物提供了廣闊的市場空間，2014年全球的抗腫瘤藥物市場規模已經達到了600億美元。在未來，這個市場還會繼續擴大。我國的抗腫瘤藥物研發，不僅關乎著國內巨大的市場及產生的經濟價值，還具有極大的社會價值，開發新型、低毒、高效的抗腫瘤藥物關系民生，意義重大。

蛋白酶體是一個真核細胞內廣泛分布的巨型蛋白質復合物，具有多種蛋白質水解功能，在細胞內的主要作用是降解細胞不需要的或錯誤折疊的蛋白質。蛋白酶體參與細胞周期調控、細胞凋亡、細胞信號轉導、DNA修復及多種生理功能，對細胞生長、發育起到重要的作用。蛋白酶體通過調控影響細胞信號通路的關鍵蛋白(如P53,NF-κB)的水平，進而對各種生命活動發揮調節作用，而很多這些調節蛋白(如細胞周期蛋白)在腫瘤的發生生長過程中都發揮著重要作用。蛋白酶體抑制劑通過抑制蛋白酶體活性，影響細胞內多個周期蛋白的降解，促進細胞凋亡。

蛋白酶體抑制劑大多具有短肽結構的特征。目前，已有三個短肽類小分子蛋白酶體抑制劑被FDA批準上市，用于多發性骨髓瘤的治療，分別是硼酸(酯)肽類化合物Bortezomib、Ixazomib以及環氧酮肽類化合物Carfilzomib，這更加驗證了蛋白酶體作為腫瘤治療靶點的正確性。

硼酸肽和環氧酮肽類蛋白酶體抑制劑有個共同特征，都屬于共價結合抑制劑，通過其結構中羧基末端的親電基團與蛋白酶體發生可逆或不可逆的結合抑制蛋白酶體活性而發揮抗腫瘤作用。而正是因為這種獨特的共價結合作用，使得這類抑制劑毒副作用較大。而非共價結合抑制劑主要通過氫鍵等非共價鍵與蛋白酶體結合，配體與靶蛋白之間有更快的結合與分離速度，并且具有更好的組織分布特性，有希望在治療多發性骨髓瘤的同時，在實體瘤上也有更好的應用。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明所要解決的技術問題是：設計并合成了一系列結構全新的非共價小分子短肽類蛋白酶體抑制劑，以肽骨架結構中并入哌啶或哌嗪環作為其結構特點，并對該類化合物進行了分子及細胞水平的蛋白酶體活性抑制評價及對腫瘤細胞的增值抑制活性評價。結果表明，該類化合物具有比共價結合抑制劑更強的蛋白酶體抑制活性及細胞增殖抑制活性，是極具前景的新型蛋白酶體抑制劑，有望為癌癥治療藥物提供了新的選擇。

術語定義：

本發明所用術語“芳基”是指5到12個碳原子的全碳單環或稠合多環基團，具有完全共軛的π電子系統。芳環的非限制性實例有：苯環、萘環和蒽環。芳環可以是取代或無取代的。芳環的取代基選自鹵素、硝基、氨基、氰基、C₁-C₄烷基、鹵代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷胺基、鹵代的C₁-C₄烷氧基、鹵代的C₁-C₄烷胺基。