[發(fā)明專利]一種抗腫瘤聯(lián)合用藥物及其在制備抗癌藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710671908.9
• 申請(qǐng)日: 2017-08-08
• 公開（公告）號(hào): CN107261145B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張潔;黃望;楊華蓉;張夢(mèng)甜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川九章生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K31/216;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 王學(xué)強(qiáng);羅滿

本發(fā)明公開了一種抗腫瘤聯(lián)合用藥物及其在制備抗癌藥物中的用途，所述聯(lián)合用藥物包括第一制劑和第二制劑，所述抗腫瘤聯(lián)合用藥物按重量份數(shù)計(jì)為第一制劑10?40份，第二制劑30?100份。本發(fā)明還公開了綠原酸在制備抗癌藥物毒副作用抑制劑中的用途，所述抗癌藥物為HER?2抑制劑。本發(fā)明所述技術(shù)方案可提高HER?2抑制劑在乳腺癌、胃癌中的靶向性，降低其毒副作用，并逆轉(zhuǎn)HER?2抑制劑的耐藥性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體為一種抗腫瘤聯(lián)合用藥物及其在制備抗癌藥物中的用途。

背景技術(shù)

綠原酸是植物在進(jìn)行有氧呼吸的過程，經(jīng)磷酸戊糖途徑中間產(chǎn)物合成的一種苯丙素類物質(zhì)。其提取、合成技術(shù)成熟，綠原酸已經(jīng)被開發(fā)應(yīng)用于食品，保健品，化妝品和藥品等多個(gè)領(lǐng)域。目前研究結(jié)果表明，綠原酸有保護(hù)心血管、抗氧化、抗紫外以及抗輻射、抗癌、抗菌、抗病毒以及免疫調(diào)節(jié)等作用。

HER-2基因(human epidermal growth receptor2gene)，又被稱作ERBB2或 HER2/neu基因。HER-2原癌基因或C-erbB2編碼一個(gè)單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有 25％-30％的患者HER-2過度表達(dá)。HER-2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面 HER-2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER-2受體活化。HER-2基因是1981年Shih等首先發(fā)現(xiàn)的原癌基因，通常在人類胎兒期表達(dá)，僅在成人部分組織中低水平表達(dá)。細(xì)胞內(nèi) HER-2基因大量擴(kuò)增會(huì)引起其蛋白產(chǎn)物p185的過表達(dá)，使得HER-2受體異源二聚體數(shù)量增加，通過這些信號(hào)傳遞途徑，作用于特定的信號(hào)蛋白，引起細(xì)胞增殖、分化和抗凋亡，從而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。

HER-2過度表達(dá)，不僅存在于乳腺癌，也存在于胃癌。大約有16％的胃癌患者HER-2檢測(cè)呈陽性。胃癌很難被發(fā)現(xiàn)，一般早期胃癌多無癥狀或者僅僅是輕微癥狀，而當(dāng)臨床癥狀明顯時(shí)，病變已屬晚期。因此，進(jìn)展期的胃癌患者很難治療，預(yù)后很差。

目前以HER-2為靶點(diǎn)的藥物分為兩大類，一類為單抗藥物，另一類為小分子抑制劑。

曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，適用于治療HER-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。帕妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，該藥還能阻斷其他的HER家族成員，包括EGFR、HER3和HER4，臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，單獨(dú)使用帕妥珠單抗僅產(chǎn)生較弱的抗腫瘤作用。小分子抑制劑主要有拉帕替尼，拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體(ErbB1)和人表皮因子受體2(ErbB2)。

近10年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌及早期乳腺癌中，單用小分子抑制劑或者抗體都能提高生存率方面效果。但單藥的有效率有限，并且具有毒副作用的缺陷，而且大部分治療有效者常在1年內(nèi)產(chǎn)生耐藥性，影響臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供一種抗腫瘤聯(lián)合用藥物及其在制備抗癌藥物中的用途，以及綠原酸在制備抗癌藥物毒副作用抑制劑中的用途，所述抗癌藥物為HER-2抑制劑。本發(fā)明所述技術(shù)方案可提高HER-2抑制劑在乳腺癌、胃癌中的靶向性，降低其毒副作用，并逆轉(zhuǎn)HER-2抑制劑的耐藥性。

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明技術(shù)方案為采用一種抗腫瘤聯(lián)合用藥物，包括綠原酸和藥學(xué)上可接收的載體形成的第一制劑，及HER-2抑制劑和藥學(xué)上可接收的載體形成的第二制劑。

優(yōu)選的，所述第一制劑10-40份，所述第二制劑30-100份。

優(yōu)選的，所述HER-2抑制劑包括HER-2小分子抑制劑、抗HER-2抗體中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述抗HER-2抗體包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗。

更為優(yōu)選的，根據(jù)上述聯(lián)合用藥物，所述制劑的劑型為注射劑或口服制劑。