[發(fā)明專利]他扎羅汀在制備治療乙肝病毒感染藥物中的應用

在審

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• 申請日: 2017-08-08
• 公開（公告）號: CN109381463A
• 公開（公告）日: 2019-02-26
• 發(fā)明（設計）人: 袁正宏;李保存;陳捷亮
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/443
• 分類號: A61K31/443;A61K45/06;A61P31/20
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及他扎羅汀(Tazarotene)在制備抑制乙肝病毒藥物中的用途。本發(fā)明經病毒轉染及感染細胞模型試驗鑒定證實了維A酸類藥物他扎羅汀具有很強的抗乙肝病毒活性，且在撤藥后表現出持久抑制病毒的能力，同時在相應抗病毒工作濃度下均無細胞毒效應。本發(fā)明還公開了他扎羅汀具有相對特異的干擾cccDNA穩(wěn)定性和抑制cccDNA轉錄的活性；以及公開了同屬維A酸類藥物且為他扎羅汀類似物阿達帕林(Adapalene)亦具有抗乙肝病毒活性，本發(fā)明為他扎羅汀及其類似物用于臨床抗乙肝病毒干預及為制備基于他扎羅汀及其類似物和衍生物的新型抗乙肝病毒藥物提供了技術和理論基礎。

技術領域

本發(fā)明屬醫(yī)藥領域技術領域，涉及他扎羅汀的藥物新用途，具體涉及他扎羅汀及其類似物在制備治療乙肝病毒感染藥物中的用途，尤其是在制備降低或消除乙肝病毒乙肝e抗原和表面抗原及靶向乙肝病毒復制模板DNA的藥物中的用途。

背景技術

現有技術公開了乙肝病毒(HBV)感染是嚴重危害人類健康的重要疾病之一。據統計，近年來雖然隨著乙肝疫苗接種的推行已經明顯降低了新生兒感染HBV的風險，但全球仍有約2.4 億乙肝病毒慢性感染者(其中我國逾0.9億)，每年大約有一百萬人死于乙肝病毒感染所致肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。

目前，用于治療慢性乙肝病毒感染的藥物有核苷(酸)類似物干擾素：核苷(酸)類似物通過抑制HBV逆轉錄酶的作用能顯著降低血清病毒載量，但其尚不能有效靶向HBV轉錄復制的模板—共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，因此，大多患者需長期乃至終身服藥，易出現耐藥病毒株且停藥后HBV復制水平極易反彈；干擾素是一種兼具直接抗病毒效應和間接免疫調節(jié)功能的細胞因子，據統計，雖較核苷(酸)類似物有相對高的促使HBV e抗原(HBeAg)和表面抗原(HBsAg)轉陰的作用，但48周干擾素治療仍僅能使約30％患者HBeAg轉陰，小于5％患者HBsAg 轉陰，且有明顯的副作用。因此，當前臨床治療乙肝病毒尚不能有效達成乙肝病毒功能性治愈，因此開發(fā)尋找新型有效靶向HBV感染的藥物分子十分必要且有現實意義。

他扎羅汀(Tazarotene)是第三代芳香維A酸類藥物，主要可選擇性地結合維A酸受體 (RAR-β；RAR-γ)，他扎羅汀主要用于臨床治療銀屑病、痤瘡、角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變等。迄今，尚未見有關他扎羅汀抑制乙肝病毒的報道。

基于現有技術的現狀，本申請的發(fā)明人擬提供他扎羅汀的藥物新用途，具體涉及他扎羅汀及其類似物在制備治療乙肝病毒感染藥物中的應用。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于鑒于現有技術中尚無同時抑制病毒抗原表達及ccc DNA的藥物的現狀，提供他扎羅汀的藥物新用途，具體涉及他扎羅汀及其類似物在制備治療乙肝病毒感染藥物中的用途；尤其是在制備降低或消除乙肝病毒乙肝e抗原和表面抗原及靶向乙肝病毒復制模板 DNA的藥物中的用途。

本發(fā)明經試驗顯示，他扎羅汀具及其類似物阿達帕林(Adapalene)具有抗HBV活性(包括抑制病毒抗原表達和病毒ccc DNA復制)的作用，他扎羅汀及其類似物可用于制備抑制乙肝病毒的藥物。

本發(fā)明通過建立384孔板乙肝病毒感染原代肝細胞模型，進行高通量篩選，從美國藥監(jiān)局(FDA)批準上市的藥物庫1442種小分子化合物中，篩選鑒定了他扎羅汀具有顯著抗HBV 活性。

本發(fā)明采用HBV感染的原代肝細胞(PHH)系統和人HepaRG細胞的HBV感染模型進一步驗證他扎羅汀對HBeAg、HBsAg及HBV DNA的抑制作用，確認他扎羅汀對其均具有顯著的抑制，其半數有效抑制濃度(IC₅₀)在幾十納摩爾，而在相應抗病毒濃度下均對細胞無明顯毒性效應。